首都医科大学附属北京同仁医院儿科 100730
摘要：目的：观察榄香烯注射液联合化疗治疗儿童肝母细胞瘤（hephatoblastoma，ＨB）的疗效及不良反应。方法：2006年4月至2014年6月收集我院经病理确诊的儿童肝母细胞瘤78例（男46例，女32例）。随机分成榄香烯组（榄香烯注射液＋常规化疗）48例及对照组（常规化疗组）30例，利用统计学方法比较分析两组化疗后骨髓抑制及不良反应及疗效。结果：（１）化疗后骨髓抑制情况及ALT值：榄香烯组化疗后骨髓抑制III度及IV度的病例15例（31.25%），对照组化疗后骨髓抑制III度及IV度的病例数为18例（60%），榄香烯组与对照组的差异具有统计意义（Ｐ＝0.012）；榄香烯组外周血白细胞恢复中位时间为（9.9±1.4）ｄ，对照组为（12.4±2.1）ｄ，榄香烯组与对照组差异具有统计意义（Ｘ２＝4.4，Ｐ＝0.036）。榄香烯组化疗后ALT：35.50±7.72U/l，而对照组化疗后ALT：48.27±5.32，两组有显著性差异（Ｘ２＝4.12，Ｐ＝0.045）。（2）不良反应：榄香烯组不良反应发生率少于对照组（两组II级以上不良发生率分别为10.42%和30%），差异有统计学意义（t=3.34，Ｐ=0.034）。（3）疗效及预后：榄香烯组总有效率为81.25%；常规组总有效率为80%。比较两组生存率，Long-Rank检验结果P=0.6，无显著性差异。结论：榄香烯注射液联合常规化疗可明显缓解肝母细胞瘤患儿化疗期间的骨髓抑制、肝功能损害以及减轻不良反应，具有较好辅助治疗作用，具有一定临床应用价值。
关键词：肝母细胞瘤；儿童；化疗；榄香烯注射液
肝母细胞瘤（hephatoblastoma，HB）是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占<5岁儿童原发恶性肝脏肿瘤的91%，占所有儿童恶性肿瘤的1.3%[1]。目前HB治疗以手术、化疗、介入及免疫治疗为主的综合治疗。国内外研究表明，经综合治疗后HB的生存率已明显提高，5年生存率可达到70％左右，但伴远处转移的HB生存率仍不满意，最低仅为15％～20％[2]。HB对化疗敏感，故化疗为其主要的治疗方法之一。HB伴远处组织器官转移患儿预后较差，应适当延长化疗周期，并可行自体外周血造血干细胞移植治疗提高生存率[4]。但HB的中位发病年龄小于３岁，全身静脉化疗毒副作用较大，而且术后患儿肝脏功能易受到化疗药物的损害，甚至部分患儿可出现严重肝功能损害不能耐受化疗。因此选择能改善化疗毒副反应、保护肝功能，又具有抗肿瘤活性的中药辅助常规有效化疗方案的治疗对HB患儿非常重要。榄香烯注射液是已经广泛应用于成人消化道肿瘤的治疗，并能明显缓解全身化疗的毒副反应。因此，本文研究应用榄香烯注射液辅助常规化疗方案治疗儿童HB，并取得了一定的临床经验，现介绍如下。
1、资料和方法
1.1一般资料
2006年4月-2014年6月，收集经病理明确诊断为HB的患儿78例（男46例，女32例），根据美国儿童肿瘤组织肝母细胞瘤国际分期III期的56例，IV期的22例，中位发病年龄2.5岁（５月-11岁６月）。
1.2 诊断标准及临床分期
病理组织学诊断是确诊HB的金标准。对于肿瘤巨大无手术切除病例可行细针穿刺病理诊断确诊。根据美国儿童肿瘤组织肝母细胞瘤国际分期标准（POG／CCG）进行分期[2]。
1.3 实验分组及治疗方案
1.3.1 实验分组
将78例HB患儿随机分成两组，榄香烯注射液联合常规化疗方案治疗者为榄香烯组；常规化疗方案治疗组为对照组。榄香烯组48例，对照组30例。两组患者在性别、年龄、病理分型方面在统计学上均无显著性差异。所有治疗患儿均签署化疗知情同意书。
1.3.2 治疗方案
III期及IV期HB常用化疗方案为ＡＥＰ（比柔比星：25mg/㎡/ｄ，d1-3；依托铂苷：100mg/㎡/ｄ，ｄ1-4；顺铂：20mg/㎡/ｄ，ｄ1-5）和ＡＣＰ（比柔比星：25mg/㎡/ｄ，ｄ1-3；环磷酰胺：800-1000mg/㎡/ｄ，ｄ1；顺铂：20mg/㎡/ｄ，ｄ1-5）交替化疗方案。
药品榄香烯注射液来源：大连华立金港药业有限公司，国药准字H10960114，批号140511，规格：20ml/0.1g/支。用法用量：体重＜30kg的给予100mg/d，１次/天，≥30kg体重的患儿，200mg/ｄ），1次/天，静脉滴注。每个化疗周期第１-７ｄ常规应用。
1.4 不良反应评价[3]
按ＷＨＯ放、化疗毒副作用分级评分标准进行评估。生活质量评分采用ＫＰＳ评分标准（0-100分），70-100分（含70分）为ＫＰＳ评分正常。骨髓抑制标准及分度：骨髓抑制I度：外周血白细胞计数（WBC）：（3.0-3.9）×１０９/Ｌ，中性粒细胞绝对值：（1.5-1.9）×１０９/Ｌ，血红蛋白（ＨＢ）：（95-109）ｇ/Ｌ，血小板（ＰＬＴ）：（75-99）×１０９/Ｌ；骨髓移植II度：外周血WBC：（2.0-2.9）×１０９/Ｌ，中性粒细胞绝对值：（1.0-1.4）×１０９/Ｌ，ＨＢ：（80-94）ｇ/Ｌ，ＰＬＴ：（50-74）×１０９/Ｌ；髓移植II度：外周血WBC：（1.0-1.9）×１０９/Ｌ，中性粒细胞绝对值：（0.5-0.9）×１０９/Ｌ，ＨＢ：（65-79）ｇ/Ｌ，ＰＬＴ：（25-49）×１０９/Ｌ；髓移植IV度：外周血WBC＜1.0×１０９/Ｌ，中性粒细胞绝对值＜0.5×１０９/Ｌ，ＨＢ≤65ｇ/Ｌ，ＰＬＴ＜25×１０９/Ｌ。骨髓抑制恢复标准：外周血ＷＢＣ≥2.0×１０９/Ｌ，中性粒细胞计数≥1.0×１０９/Ｌ，ＨＢ≥80ｇ/Ｌ，ＰＬＴ≥20×１０９/Ｌ。因考虑到化疗周期的影响，本文只对第一次化疗前后进行比较。
1.5 疗效评价及预后
依据实体瘤疗效评价标准，完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总有效率为（PR+CR）例数占总例数的比例；总生存率为随访截止时生存病例占获随访病例的比例。
1.6统计学分析
采用ＳＰＳＳ软件１７．０软件进行处理，数据以ｘ±ｓ表示，计数资料采用卡方检验，计量资料采用ｔ检验，Ｐ＜0.05为统计差异界值。采用Kaplan-Meier法分析两组生存率，差异显著性用Log-rank法检验，Ｐ＜0.05为统计差异界值。
2、结果
2.1.化疗后骨髓抑制分度榄香烯组化疗后骨髓抑制III度及IV度的病例15例（15/48），占31.25%；对照组化疗后骨髓抑制III度及IV度的病例18例（18/30），占60%；应用确切概率法比较两组的差异，Ｐ＝0.012，差异有统计学差异。
2.2 白细胞恢复时间榄香烯组外周血白细胞恢复中位时间为（9.9±1.4）ｄ，对照组为（12.4±2.1）ｄ，榄香烯与对照组差异具有统计意义（Ｘ２＝4.4，Ｐ＝0.036）。
2.3 谷丙转氨酶（ALT）变化榄香烯组化疗前ALT：33.38±6.45U/l，化疗后ALT：35.50±7.72U/l；对照组化疗前ALT：33.85±5.72U/l，化疗后ALT：48.27±5.32；化疗后两组ALT有显著性差异（Ｘ２＝4.12，Ｐ＝0.045）。
2.4各级不良反应发生率
为去除系统误差以及长期化疗患儿对化疗药物的耐受作用，两组毒副作用的观察均以第１个化疗周期为准，观察周期为第1周期化疗的第１～２１天。Ｉ级主要表现发热、恶性、呕吐及食欲下降；ＩＩ级毒副反应表现为ＡＬＴ、ＡＳＴ及ＣＫ－ＭＢ增高，伴有轻度腹泻；ＩＩＩ级表现为急性上消化道反应出现，明显剧烈呕吐，部分伴有腹泻及脱水、血液高凝状态（D-二聚体升高及血小板升高）等；IV级不良反应：败血症、感染性休克及少尿、急性肺水肿等。经抗感染对症治疗后均好转。多有毒副作用观察至化疗后第２８天，急性毒副反应均缓解。
榄香烯组：I级33例（68.75％），II 10例（20.83％），III 级5例（10.42％）；对照组：I级12例（40%），II级5例（16.67%），III级9例（30%），IV级4例（13.33%）。轻度不良反应（I、II级）榄香烯组与对照组具有统计学分析（ｔ＝2.58，Ｐ＝0.045），II级以上不良反应仍具有统计学意义（ｔ＝3.34，Ｐ＝0.034）。
2.5 疗效及预后
随访至2014年4月，随访时间为10月至7.5年。榄香烯组48例中48例均获随访，其中CR 30例，PR 9例，PD 1例，死亡8例，总有效率为（30+9）/48=81.25%；常规组30例均获随访，CR 20例，PR 4例，PD 1例，死亡 5例，总有效率为（20+4）/30=80%。两组生存曲线整体Long-Rank检验结果，P=0.6，两组治疗的累计生存率无显著性差异。两组2年生存率均在80%左右，5年生存率在60-80%，两组均无显著性差异。两组的生存曲线图见图1。
3、讨论
榄香烯是非细胞毒性抗肿瘤新药之一，是从姜科植物温莪术中提取的萜烯类化合物，主要成分为β-榄香烯（化学名1－甲基－1乙烯基－2，4－二异丙基环乙烷），同时含有少量γ和δ-榄香烯及其它辅料成分，对肺癌和消化道肿瘤具有一定的疗效，具有直接抑制肿瘤细胞生长，减轻脂质过氧化，增强患者免疫功能的作用，且毒副作用小。目前研究认为，榄香烯具有抗代谢化疗药物相似的特征，其主要生物学活性为阻滞S期细胞进入G2、M期，降低肿瘤细胞有丝分裂的能力，抑制肿瘤细胞的生长，诱发肿瘤细胞的凋亡。静脉注射后，肺、肝和淋巴组织中分布较多，可以通过血脑屏障。近期基础研究表明：β-榄香烯可以明显抑制人肝癌细胞HepG2的生长，并且早期引发肝癌细胞的大量凋亡[5]。国内研究表明：肝动脉灌注β-榄香烯乳联合介入治疗中晚期原发性肝癌有效率明显优于单纯介入组，且联合榄香烯介入治疗组腹痛症状较对照组轻（P=0.039），提示β-榄香烯乳联合介入治疗可提高疗效，而且安全性好[6]。另外，临床应用榄香烯联合希罗达/奥沙利铂联合化疗治疗进展期胃癌疗效确切，不良反应发生率低，且可提升机体免疫力，提高患者生存质量和化疗耐受性[7]。榄香烯注射液联合化疗治疗NSCLC 临床疗效的Meta分析结果显示：化疗加榄香烯注射液治疗Ⅱ度和Ⅱ度以上贫血及消化道不良反应的发生率也较单用化疗低，但白细胞降低未见差异；化疗有效率、生活质量改善率优于单纯化疗[8]。因此，基础及临床研究均表明榄香烯能应用于肝脏肿瘤的化疗，能降低化疗不良反应的发生率。榄香烯已有多种剂型包括口服乳剂、注射液及脂质体剂型，并广泛应用于成人恶性肿瘤的临床治疗[9]。但目前应用于儿童肿瘤方面的治疗未见相关报道。
HB是儿童最常见的肝脏肿瘤，结合榄香烯的生物特性，本研究通过比较榄香烯联合常规化疗组（榄香烯组）与常规化疗组（对照组）在化疗后骨髓抑制情况、白细胞恢复中位时间，化疗后转氨酶ALT变化及不良反应分级的差异。研究结果表明：榄香烯组患儿在化疗后发生III级及IV级骨髓抑制的比例、ALT升高及化疗不良反应发生方面均与对照组有显著性差异。榄香烯注射液组化疗后III及IV级骨髓抑制的发生明显少于常规组，且榄香烯组不良反应的病例数明显少于常规治疗组，提示榄香烯注射液能缓解化疗药物对骨髓的抑制及减轻化疗药物的不良反应，与文献报道一致。但是榄香烯组在外周血白细胞恢复中位时间上与对照组同样有显著性差异，表明榄香烯联合常规化疗治疗HB，能保护白细胞，缩短外周血白细胞恢复的时间，与既往文献报道不一致[8]。因此榄香烯注射液能明显缓解HB患儿化疗期间的骨髓抑制、保护肝功能以及减轻不良反应，具有较好辅助治疗作用，具有一定的临床应用价值。
HB的疗效取决于规范的治疗策略，根治性手术切除和规范的手术前后化疗是提高HB患儿生存率的关键[10]。本文两组病例给予手术及化疗为主的综合治疗后，有效率均达80%以上，2年生存率均在80%，5年生存率在60-80%。因此化疗对于HB为有效的治疗方案，尽管两组在有效率及生存率比较上无显著性差异，但是榄香烯是否在HB的化疗中发挥协同抗肿瘤作用，由于样本量较少，需进行大样本量的预后研究得出结论。
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基金项目：首都医学发展科研基金，项目编号：2014-4-2054
论文作者:张伟令,胡慧敏,黄东生,张谊,李静,文圆,支天
论文发表刊物:《健康世界》2016年3期
论文发表时间:2016/5/31
标签：生存率论文; 注射液论文; 骨髓论文; 两组论文; 抑制论文; 不良反应论文; 对照组论文; 《健康世界》2016年3期论文;