大理大学基础医学院生理与病理生理学教研室 云南大理671000
摘要
肝纤维化是机体对各种病因引起的慢性肝损伤后的一种损伤修复反应，随着肝组织的持续损伤，导致疤痕组织逐步地取代肝实质，损伤持续或不予阻滞进而演变成肝硬化，肝硬化及其并发症威胁着全球居民的生命健康，其在全球呈现高发病率、高死亡率，因此，成为近年这个领域的研究热点。在过去的几十年中，人们在肝纤维化的发生机制方面已经取得了很大的进展。在肝纤维化的诊断领域，除了传统的肝活检技术，新型分子标志物以及影像学诊断技术均为临床诊断提供了准确的诊断依据。
关键词：肝纤维化；肝星状细胞；纤维化发生；诊断；肝活检；血清学标志物
引言
肝纤维化是细胞外基质的异常沉积，是机体对各种病因引起的慢性肝损伤后的一种损伤修复反应，是肝硬化的早期可逆阶段[1]。如不及时治疗则可能进展成为失代偿期肝硬化并出现各种终末期肝病并发症，肝纤维化是很多肝病终末期阶段复杂病症发生的基础，如肝门静脉高压、肝腹水、合成功能紊乱、代谢能力受损等等。因此，肝纤维化的深入研究对缓解肝纤维化病情具有重要的临床意义[2]。本文将就肝纤维化的发病机以及临床诊断方面的研究进展情况进行具体介绍。
1 肝纤维化的发生机制
肝纤维化的形成是一个相当复杂的过程，他涵括了肝细胞的凋亡、间充质细胞的增殖、细胞外基质中Ⅰ型胶原蛋白；Ⅲ型胶原蛋白的沉积等过程。细胞外基质的沉积破坏了肝脏的正常组织学结构，最终导致了肝硬化的发生。
1.1 细胞外基质在正常肝与纤维化肝中的细胞来源
在正常肝及纤维化肝中，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是主要细胞来源，正常情况下，HSC处于静息状态并且只产生少量的细胞外基质组分用于基质膜的形成。另外，某些间充质细胞也在细胞外基质的沉积中起到了重要的作用[3]，如：肝门成纤维细胞，骨髓分化而来的相关细胞，以及表皮细胞-间充质细胞转换(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程形成的成纤维细胞等。EMT转换在肾脏中比较典型，但是其在肝纤维化过程中的扮演的角色日益受到人们的关注。
1.2 HSC的激活机制
在肝纤维化的病理学研究中，人们通常以HSC的激活为基础来展开研究。HSC的整个激活过程包括两个重要的阶段：起始阶段和永久阶段，紧接着便是炎症消退阶段[4]。起始阶段：起始阶段同样也称作炎症前阶段，代表使得细胞能够对外界细胞因子及刺激产生反应的早期基因表达与表型变化。起始阶段主要是由细胞外基质环境的变化以及受损肝细胞产生的过氧化物等产物所引起的。永久阶段：永久阶段主要源于那些为维持活化表型并促进纤维化产生的刺激效应。永久阶段包括增殖、收缩、纤维形成、基质降解、维生素A损失等几个分散过程。炎症的消退阶段：炎症的消退则指促进HSC凋亡或者使得HSC转变至静息状态的过程。
2 肝纤维化的诊断
一直以来，肝活检通常被人们当做肝纤维化诊断的金标准。然而，肝活检本身也存在着一定的缺陷，比如说给患者带来的痛苦及风险，取样过程中产生的误差以及不同阅片者对纤维化等级鉴定结果的误差等。因此人们一直在寻找着能够代替肝活检的非创伤性诊断标志物。
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2.1 纤维化Ⅰ类标志物 很多研究发现了一些能够反映肝细胞外基质降解情况的适用型血清标志物，包括透明质酸、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白 、MMP、TIMP-1等等[5]。在这些标志物中，透明质酸具有大概86%-100%的灵敏度以及88%的特异性。透明质酸由活化的HSC分泌，且直接进入窦状小管中，因此，血清中的透明质酸的水平可以直接反映HSC细胞的活动程度，并间接反映了纤维化的进展状况。当然，我们还需要对这些标志物进行进一步的验证实验，并且将他们与其他的血清标志物进行比较，如FibroTest,Hepascore等。一个新的方法是测量慢性肝病患者血清中细胞角质蛋白18磷酸化水平，从而成为细胞中蛋白酶活性以及凋亡情况的替代性标志物，在HCV感染患者中，这种检测方法已经达到85.7%的灵敏度以及99.9%的特异性。
2.2 纤维化Ⅱ类标志物 对纤维化进行诊断的第二种方法往往是根据常规血液检查来判断的，用于检测肝脏合成功能的变化。通常需要检查的标志物包括血小板数目、胆红素、转运蛋白、ECM参数、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)等等。尽管这些血清学标志物可以作为肝纤维化诊断的有力工具，但是，他们的不足之处就在于利用这些标志物无法反应纤维化早期的微小变化。
2.3 纤维化的影像学诊断 对肝脏进行的超声成像技术仅局限应用于那些已经发展成肝硬化的患者。而FibroScan则是一种全新的、非创伤性的临床检测方法，他通过对肝脏的硬度进行检测从而对纤维化做出诊断判断[6]。通过对慢性丙肝患者的研究表明FibroScan可以检测显著性的纤维化，同时，研究还发现，利用FibroScan可以检测出丙肝患者在接受肝移植之后复发时的移植性肝纤维化。利用FibroScan对肝硬度进行测定是一种可重复的，且不依赖于操作者的检测方法，可应用于临床上肝硬化患者的诊断。然而FibroScan的缺陷在于其无法对肥胖患者做出正确的诊断，因为信号穿透的深度是有限的[7]；同时，由于肝脏的硬度随着年龄会发生变化，因此还需要对检测结果进行深入的标准化分析。
3 结论
在过去的几十年中，肝纤维化发病机制方面的研究已经取得了很大的进展，人们已经揭示出细胞外基质的细胞来源，并且HSC激活的各个阶段过程中的调控通路也在慢慢被研究人员逐步向人们展示。在纤维化的诊断技术上，除了传统的肝活检技术，也出现了一些新的分子标志物，用于诊断评估纤维化的发展情况，同时，影像学技术也为纤维化的诊断提供了大量的诊断信息，在临床上若能将这几种诊断方法结合起来，则能够更有效准确地纤维化进行诊断。不管是纤维化发病机制还是纤维化的诊断方面的研究，最终目的都是希望能够优化纤维化的临床治疗，干预或逆转纤维化的发生。随着纤维化发病机制的研究不断深入，将会给临床治疗提供越来越多的治疗靶点；并且，新的诊断技术的出现，使得纤维化的临床诊断变得更为准确，能够帮助医生确定诊疗方案。随着实验室研究工作与临床实际应用的结合，将给慢性肝病患者的有效抗纤维化治疗带来新的曙光。
参考文献
[1]崔立红，叶剑雄.细胞外基质在肝脏纤维化诊断中的应用[J].世界华人消化杂志, 2002, 第1期
[2]曾民德，王泰龄.肝纤维化诊断及疗效评估共识[J].肝脏, 2002, 02期
[3]唐桂连.肝星状细胞与肝纤维化[J]. 临床肝胆病杂志, 2007, 05期
[4]姜春萌，刘成.肝纤维化过程中肝星状细胞的研究进展[J]. 中华消化杂志, 2000, 第4期
[5]中华内科杂志.血清纤维化指标对肝纤维化诊断价值的研究[J].中华内科杂志, 2006, 第6期
[6] 杨爱婷，白艳锋，尤红.Fibroscan对乙型肝炎肝纤维化诊断的研究进展[J].实用肝脏病杂志, 2009, 第2期(2)
[7]袁利超.肝纤维化诊断方法Fibrotest与Fibroscan研究进展[J].中国实用内科杂志, 2008, 06期(6)
作者简介：宋千黛（1993-），在读硕士，研究方向：病理学与病理生理学。
论文作者:宋千黛,秦燕
论文发表刊物:《中国医学人文》2017年第9期
论文发表时间:2017/11/30
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