青州市人民医院 山东潍坊 262500
摘要：视神经脊髓炎（NMO），是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）急性或亚急性炎性脱髓鞘性疾病，临床上以视神经和脊髓同时或相继受累为特征，大多数呈缓解复发的病程，病情严重，致死致残率高。以往认为NMO是多发性硬化（MS）的变异型，是一种细胞免疫性疾病。2004年Lennon及其同事发现NMO特异性抗体——抗水通道蛋白4（AQP4）抗体，使人们认识到NMO与MS不同，是一种体液免疫性疾病。近几年人们对NMO的发病机制认识取得重要进展，本文对此进行综述。
关键词：视神经；脊髓炎；发病机制
1 AQP4的结构、分布及作用
水通道蛋白又称作水孔蛋白（AQP），是细胞膜上的一种与水的通透性有关的转运蛋白。水通道蛋白普遍存在于动物，植物及微生物界。目前为止，在哺乳类动物体内共发现有13种AQP，命名为AQP0—12，分布于肾脏，肝脏，肺，眼等器官中。AQP4在人体CNS内分布广泛，并与NMO有密切联系。AQP4的分子量大约为30KD，由于细胞外不同的糖基化而使分子量有所变化，属于庞大的主要内在蛋白（MIP）家族成员。AQP4主要由含有天冬酰氨一脯氨酸一丙氨酸（NPA）的重复序列组成。NPA是MIP的特征序列，决定水的选择性通透作用。AQP4有M1和M23两种亚型，均以四聚体结构在细胞膜表面存在，每个四聚体都是一个独立的水通道，其中M23亚型可以再聚合形成正交矩阵颗粒（OAPs），M1亚型不能像M23那样独立构成OAPs，但可以插入M23亚型，限制M23亚型形成正交矩阵颗粒，M1及M23型AQP4既可独立表达于细胞膜上，也可以相互穿插的形式表达于细胞膜上。M1与M23型AQP4均是双向选择性水通道，通过细胞内外的渗透梯度调节细胞内水含量。AQP4主要表达于CNS，还表达于CNS外呼吸系统、消化系统上皮细胞，肾脏和骨骼肌等器官中。在CNS中AQP4表达于室管膜与微血管区的参与构成血脑屏障（BBB）的星型胶质细胞足突上，广泛分布于中枢胶质界膜、室管膜、下丘脑的视上核和室旁核、海马齿状回、小脑Purkinje细胞、脑表面的软脑膜、及脑微血管的细胞表面。在脊髓中AQP4在中央灰质较周围白质表达率高，在脑部，AQP4在脑室周围区域表达丰富，这与NMO患者脊髓病灶主要集中于中央灰质与部分NMO患者存在类似MS样侧脑室周围病灶相一致。已知的AQP4的作用有：参与脑脊液（CSF）的形成与重吸收；参与BBB对水分子的转运调节；参与调节细胞外间隙K浓度。在细胞毒性脑水肿早期，AQP4促进脑细胞水肿的形成；在血管源性脑水肿中，AQP4加快水肿液清除。
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2 抗AQP4抗体致NMO发病的机制
2.1抗AQP4抗体的产生来源
Jarius等研究发现NMO患者血清中抗AQP4抗体是CSF中的500倍，在大多数NMO急性发作期CSF中可测得抗AQP4抗体，但却没有抗AQP4抗体鞘内合成的证据，说明抗AQP4抗体是在外周合成后进入CNS内的。但Bennette曾报道一位早期NMO患者鞘内浆细胞可产生抗AQP4抗体。Dujmovic等对12位NMOSD患者CSF与血清中抗AQP4抗体测量发现CSF中抗AQP4抗体出现于血清抗AQP4抗体含量高的患者中（滴度≧1：320），且与血清中的抗体量呈正相关，但3位NMOSD患者发作期CSF内具有寡克隆IgG带，提示自身抗体的鞘内合成，而其中2位患者在疾病缓解期间CSF内寡克隆IgG带消失。现在认为NMO抗AQP4抗体主要由外周循环产生，但少数病人在疾病早期鞘内浆细胞可合成和分泌这种抗体。
2.2 抗AQP4抗体导致CNS脱髓鞘的机制
Misu等通过对NMO患者的尸体解剖发现有的CNS病灶中AQP4及位于星型胶质细胞表面的胶质纤维蛋白消失但髄磷脂保存，提示星型胶质细胞损伤发生于脱髓鞘之前。目前关于NMO中脱髓鞘的发生机制有几种观点，Wasseff等认为星型胶质细胞与少突胶质细胞间的间隙连接可传递星型胶质细胞的损伤信号给少突胶质细胞，引起少突胶质细胞凋亡致脱髓鞘改变。而Hinson认为兴奋性谷氨酸盐中毒是导致NMO中少突胶质细胞损伤的机制，在CNS，90％的谷氨酸再摄取是由兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）完成的，AQP4和EAAT2在星型胶质细胞上以大分子复合物形式存在，抗AQP4抗体与AQP4特异性结合，通过诱导细胞内吞及补体激活导致AQP4与EAAT2表达下调，谷氨酸在突触间隙异常堆积致兴奋性氨基酸盐中毒。也有学者认为抗AQP4抗体与AQP4结合后引起的一系列炎症反应如嗜酸性粒细胞浸润、巨噬细胞、小胶质神经细胞激活及细胞因子的释放可导致CNS中除星型胶质细胞外的其他细胞如少突胶质细胞的损伤致脱髓鞘。
3 NMO中血脑屏障的破坏
AQP4在脑内分布广泛，主要表达于室管膜与微血管区的参与构成BBB的星型胶质细胞足突上，NMO中抗AQP4抗体与AQP4结合导致的星型胶质细胞损伤本身可引起BBB的破坏，然而在BBB完整的情况下抗AQP4抗体难于与其接触。动物模型研究发现注抗AQP4抗体入事先由T细胞免疫破坏血脑屏障的EAE模型中，可引起临床症状恶化，或可发生与NMO类似的CNS病灶，这些病灶中AQP4及星型胶质细胞丢失，粒细胞、T细胞、激活的巨噬细胞及小神经胶质细胞浸润，大量免疫球蛋白及激活补体沉积于星型胶质细胞膜上，而注AQP4抗体入BBB保存的非EAE老鼠中均不引起类似NMO的病理损害。提示BBB破坏是NMO发病的前提条件。Takahashi等研究发现尽管有些NMO患者表现出缓解复发的病程，但其血清抗AQP4抗体无变化，甚至维持在高滴度。
4 抗AQP4抗体阴性NMO
现在认为NMO的发病是由抗AQP4抗体导致的CNS免疫性损伤，但有10-40%临床诊断为NMO的患者血清抗AQP4抗体阴性，不同研究显示血清抗AQP4抗体阴性的NMO患者比例不同，不同方法检测抗抗体含量测定不够准确。Jarius等研究发现抗AQP4AQP4抗体的敏感性不同，有报道血浆置换对抗AQP4抗体阴性的NMO有治疗作用，推测有未知抗体参与NMO的发病或者由于技术的原因对抗AQP4抗体滴度在NMO复发期增高，在经免疫抑制治疗后又趋于下降，所以NMO血清中抗AQP4抗体的阳性率还与其检验前是否接受免疫抑制治疗有关。
5 小结与展望
抗AQP4抗体的发现使人们对NMO发病机制的认识取得重要进展，现在普遍认为NMO的发病机制是其他免疫性物质导致BBB通透性增加，抗AQP4抗体进入CNS与AQP4结合，通过激活补体与诱导细胞内吞作用引起星型胶质细胞损伤，损伤的星型胶质细胞通过诱导少突胶质细胞凋亡导致脱髓鞘病变。有关抗AQP4抗体在NMO患者发病作用中的研究可进一步加深人们对NMO的认识，为NMO的治疗提供了新的思路。减少抗AQP4抗体的产生或对其进行特异性的免疫吸附，抑制M23亚型的表达以阻断其与抗AQP4抗体的结合后引起的补体依赖性细胞毒性反应，抑制补体活化，抗B细胞治疗以及抗兴奋性氨基酸治疗，缓解期保护BBB以预防复发等有可能成为未来研发药物的作用环节和治疗策略。
参考文献：
[1]王加璐。急性脊髓炎激素治疗的早期疗效分析[D]。中国医科大学2010
[2]吴旭鹏。DTI在颈髓脱髓鞘疾病及急性脊髓炎中的应用[D]。吉林大学2014
论文作者:朱明玲,鲁亭亭
论文发表刊物:《健康世界》2015年20期供稿
论文发表时间:2016/2/22
标签：抗体论文; 胶质论文; 细胞论文; 脱髓鞘论文; 患者论文; 血清论文; 脊髓炎论文; 《健康世界》2015年20期供稿论文;