关键词：糖尿病肾病;药物治疗
糖尿病是胰岛素分泌和作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，糖尿病患病率快速增长，2017年全球成人糖尿病患者约4.51亿。DKD是糖尿病常见、严重的慢性微血管并发症之一，占全世界终末期肾病（ESRD）的50%。近年来，探索改善DKD远期结局的药物成为研究热点。新型降糖药钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰升血糖素样肽1受体激动剂（GLP?1RA）及二肽基肽酶4抑制剂（DPP?4i）在降血糖的同时还可降低血尿酸（SUA）、血压、体重，改善胰岛β细胞功能及保护心肾功能，为糖尿病和DKD的治疗提供了新方向。
1.控制血糖药物
目前已有临床文献表明，通过严格控制血糖可以延缓DKD的进展，保护肾脏功能。临床主要口服降糖药物为磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类和葡萄糖苷酶抑制剂等，因其易导致患者低血糖、体质量增加等不良反应，急需更加安全高效的新型药物。最近有研究表明两种新型口服降糖药二肽基肽酶4(DPP－4)抑制剂和钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂降糖之外、还有额外的肾脏保护作用。
1.1二肽基肽酶4(DPP－4)抑制剂胰高血糖素样肽－1是人体内一种肠源性激素，在进食后可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，并减少胰岛细胞分泌胰高血糖素，减轻肾脏炎症及肾小球结构改变，减少蛋白尿的作用［6］，可被二肽基肽酶降解。DPP－4抑制剂通过抑制二肽基肽酶－4(DPP－4)活性，提高血液内胰高血糖素样肽－1(GLP－1)以及其他多种内源性肠促胰岛素含量，发挥降糖作用。近来，还有研究表明DPP－4抑制剂还对多种炎症因子、趋化因子、生长肽和神经肽有降解或修饰作用，能发挥抗炎、降血脂、降血压以及心血管保护作用，抑制Ang信号途径，保护肾脏。2013年公布的SAVOR研究纳入了16492例合并心血管等因素的患者，给予安慰剂和沙格列汀治疗，最终结果表明在肾功能正常或轻中度的肾功能不全患者中，沙格列汀可显著降低患者尿微量白蛋白升高的比例，但仍需更多严谨的大型临床对照实验。
1.2钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂肾脏通过重新吸收葡萄糖参与机体血糖的调节。SGLT2是肾小管上皮细胞管腔膜中的转运体，约占90%，参与继发性主动转运、重吸收葡萄糖。已有研究表明SGLT2抑制剂可减少肾小管对葡萄糖的重吸收，降体重，改善肾脏血流动力学等效应。达格列净为首个获批上市的SGLT2抑制剂，经多项随机双盲对照实验表明加用达格列净后可进一步降低HbA1c、空腹血糖与体重。联合用药方面，初治2型糖尿病患者中，达格列净联合二甲双胍可降低HbA1c、空腹血糖、体重等指标，优于二甲双胍，且不增加低血糖风险，但不适用于伴发中度乃至重度肾功能不全的2型糖尿病。
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2.血压控制
ADA指南建议糖尿病患者的目标血压值应控制在140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，对有心血管危险因素或肾脏疾病的患者且能耐受的情况下可控制在130/80mmHg以下，并强调个体化的目标血压控制。其他国际指南和我国DKD防治指南均建议DKD血压控制目标值为130/80mmHg。抗高血压药物中，RAAS阻断药物如血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinIIreceptorblockers，ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin‐convertingenzymeinhibitor，ACEI）均显示了除降血压外的肾保护作用。ACEI疗效确切，但仍有治疗局限，ACEI长期足量治疗过程中可出现蛋白尿逃逸现象，一些患者使用后逐渐失效；且ACEI和ARBs不建议联合治疗。
3.抗炎、抗氧化、抗纤维化药物
3.1磷酸二酯酶(PDE)抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(hosphodiesteraseinhibitors，PDEIs)主要增加细胞内环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷水平来促进组织NO的释放。有强心、血管舒张、平滑肌舒张、抗哮喘、抑郁等作用。最近有研究表明，PDEIs还可以提高机体的抗氧化能力，抑制肿瘤坏死因子(TNF)表达，产生抗炎和免疫调节作用。己酮可可碱(pentoxifylline，PTF)是一种非特异性PDE抑制剂，在2015年，有一项前瞻性RCT研究，将接受RAS抑制剂的CKD3－CKD4合并有2型糖尿病的患者再给PTF治疗，最终研究结果提示PTF组尿蛋白大幅度减少，肾小球滤过率下降速度减慢。PTF是目前治疗糖尿病肾病很有前景的药物，仍需大型严谨的临床试验评估疗效。
3.2吡非尼酮
吡非尼酮(PFD)具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。已有动物实验表明其抑制促纤维化因子的表达，减少胶原物质的沉积，抑制成纤维细胞增殖;通过抑制多种炎性因子释放减轻各种炎症反应;清除自由基、抑制脂质过氧化减轻氧化应激反应。目前，PFD主要用于特发性肺间质纤维化(IPF)的治疗，后有实验发现其对于肾脏、心脏、腹膜等多发性硬化疾病也具有类似的抗纤维化作用。Takakura等通过切除5/6肾脏制得肾纤维化模型，预防性应用PFD治疗，实验结果显示PFD能够明显减少肾纤维化面积，改善蛋白尿、肌酐和血尿素氮水平。目前关于PFD的临床相关试验仍以治疗IPF为主，大量临床研究表明轻中度IPF患者应用PFD治疗能延缓疾病进展且耐受良好。而重度IPF、不同病因所致肺纤维化、其他器官纤维化应用PFD治疗的效果，仍有待进一步临床研究提供证据。
结束语：
DKD的发病率随着糖尿病的增加也会上升，控制血糖和血压尽管可以延缓进程，但最终仍然会发展为ESRD。然而DKD发病机制复杂，并非所有的患者都能在这些药物中获益，因此多靶点的药物或者药物联合治疗值得期待。
参考文献：
［1］中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志,2019,11(1):15‐28.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674‐5809.2019.01.004.
［2］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中华糖尿病杂志，2018，10：4?67
张珊珊 男，1985年5月，34岁，汉，河北省保定市，硕士研究生，河北医科大学，石家庄市第一医院肾内科，主治医师，主研究肾脏病
论文作者:张珊珊
论文发表刊物:《医师在线》2020年第2期
论文发表时间:2020/3/17
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