黑龙江省第三医院 164000
摘要：目的 研究分析难治性抑郁症（TRD）和首发抑郁症（FED）患者听觉诱发电位P50和认知功能的相关性及其可能的神经生理机制。方法 应用美国Nicolet Bravo脑电生理仪，对33例TRD、37例FED和35名健康对照者（HC）进行P50和认知功能检测，并对两者进行相关分析。结果 ①TRD患者的S2-P50波幅以及S2/S1、S1-S2和100（1-S2/S1）三种表达式与FED、HC组存在显著性差异（P < 0.05或P < 0.01）；②TRD患者的总智商、操作智商、长时记忆和短时记忆与FED、HC组存在显著性差异（P < 0.05或P < 0.01）；③TRD患者的P50异常指标与其短时记忆中的图片、再生和触觉功能损害显著相关（P < 0.05或P < 0.01）。结论 TRD患者比FED患者存在更为显著的感觉门P50异常和认知功能损害，其P50异常与患者的短时记忆损害存在显著的相关性。
关键词：难治性抑郁症；首发抑郁症；听觉P50；认知功能；相关性
Abstract：Objective To investigate the correlation between P50 and cognitive function in patients with refractory depression（TRD）and first episode depression（FED）and the possible neurophysiological mechanisms. Methods P50 and cognitive function were measured in 33 patients with TRD，37 patients with FED and 35 healthy controls（HC）by using the American Nicolet Bravo eeg. Results the patients with TRD and S2/S1，the amplitude of S2-P50 S1-S2 and 100（1-S2/S1）three，HC expression and FED group had significant difference（P < 0.05 or P < 0.01）；the total IQ，IQ，patients with TRD operation of long term memory and short-term memory and FED，HC group there were significant differences（P < 0.05 or P < 0.01）；significantly related pictures，regeneration and tactile dysfunction of P50 in TRD patients with abnormal indexes in short-term memory（P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion patients with TRD have more significant sensory gating P50 abnormalities and cognitive impairment than patients with FED，and there is a significant correlation between P50 abnormalities and short-term memory impairment.
Refractory depression；first episode depression；auditory P50；cognitive function；correlation
作为一种公认的高复发和高致残性慢性精神障碍，抑郁症无论在东方还是西方国家，都造成了社会高额的直接或间接经济负担[1-2]。虽然过去的几十年中已有众多新型抗抑郁药物问世，但尚有至少40%的抑郁症患者对原来的药物治疗甚至是多种药物联合治疗无效或仅部分有效[3]。目前国际上一般将难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）定义为经过两种或两种以上不同机制的抗抑郁药物足够剂量和疗程治疗仍疗效不佳的抑郁症。大脑对外界的无关刺激具有抑制的功能，就像是一道具有滤过能力的阀门，一旦这种功能受损导致无关刺激大量涌入，就会干扰正常的精神活动。听觉诱发电位P50正是反映脑抑制功能的电生理指标，又被称为感觉门（sensory gating，SG）P50。近年欧洲及美国开始关注心境障碍患者的P50研究，但对于TRD患者的P50研究还比较少，且目前国内尚无报道。抑郁症的认知功能损害是国内外研究的热点，临床上发现TRD患者认知功能损害比一般的抑郁症患者更为明显，但目前缺少相关的系统研究。本研究采用听觉诱发电位P50这一实验室手段，研究TRD患者的P50特征，并探索其与患者认知功能损害的相关性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 首发抑郁症组
选择2009年7月～2010年8月在我院门诊和住院的首发抑郁症（first episode depression，FED）患者。入组标准：①符合国际精神与行为障碍分类诊断标准第10版（international classification of diseases-10，ICD-10）抑郁发作诊断标准；②首次发病，初中及以上文化程度；③入组前1周未使用任何精神药物；④排除器质性疾病所致精神障碍、药物或酒精所致精神障碍及其他精神疾病患者；⑤排除严重自杀企图者及孕妇或哺乳期妇女；⑥排除近期使用过无抽搐电休克治疗者。共入组37例，其中，男20例，女17例；年龄18～43岁，平均（25.3±6.2）岁；受教育年限平均（11.5±1.3）年；病程0.3～4.6年（为患者家属发现其异常的最初时间至入组时止），中位病程1.3年；入组时17项汉密尔顿抑郁量表评分（Hamilton depression rating scale-17，HAMD-17）总分为（19.8±3.5）分；患者均无听力障碍。均征得患者或监护人对本研究的知情同意，并签署知情同意书。
1.1.2 难治性抑郁症组
选择2007年9月～2010年4月在我院门诊和住院的TRD患者。入组标准：①符合ICD-10抑郁发作诊断标准；②本次发作经至少2种作用机制不同的抗抑郁药物足量（如米帕明≥150 mg/d）、足疗程（6周）治疗无效或收效甚微者（HAMD-17减分率＜50%）；③初中及以上文化程度；④排除器质性疾病所致精神障碍、药物或酒精所致精神障碍及其他精神疾病患者；⑤排除严重自杀企图者及孕妇或哺乳期妇女；⑥排除近期使用过无抽搐电休克治疗者；⑦入组前3 d未服用任何精神药物。共入组33例，其中，男18例，女15例；年龄23～58岁，平均（38.4±10.5）岁；受教育年限平均（10.6±1.5）年；病程2.6～15.3年，中位病程6.6年；入组时HAMD-17总分为（20.6±4.1）分；患者无听力障碍。均征得患者或监护人对本研究的知情同意，并签署知情同意书。
1.1.3 健康对照组
选择我院职工和附近社区居民的志愿者作为健康对照（healthy control，HC）组。入组标准：①无重大器质性疾病史；②常规体格检查和实验室检查均无异常；③精神检查无异常发现；④无精神疾病家族史。共入组35例，其中，男18例，女17例；年龄21～48岁，平均（27.9±5.4）岁；平均受教育年限（12.4±1.6）年；均无听力障碍。
1.2 研究方法
三组在入组后3 d内进行听觉P50检测，并进行韦氏成人智力测定（Wechsler adult intelligence schedule，WAIS）和韦氏记忆量表（Wechsler memory scale，WMS）评定，评估其认知功能。
本研究在上午9∶00～12∶00进行听觉P50测试。刺激模式为听觉条件刺激（S1）-测试刺激（S2）模式。测试地点为屏蔽的隔音室，要求被试取卧位，目视前方，全身放松，保持清醒与集中。背景为2 LUX的微弱光线。采用美国Bravo刺激器和Nicolet脑电生理仪进行测试。实验过程：记录电极按照国际10/20系统置于头顶正中Cz脑区，双耳垂接参考电极，前额（FPz）接地。所有电阻<5 KΩ。通过外置信号发生器产生成对的85 dB短声（S1和S2），持续时间0.1 ms，波形为矩形波，刺激通过耳机传递给受试者。共给予32组成对刺激，成对刺激S1与S2有500 ms的配对时间间隔，而每组成对刺激的间隔为10 s。输入信号经放大器放大，分析窗口200 ms，S1和S2分别同步采样叠加。S1刺激导出的P50为条件刺激波（S1-P50），而S2刺激导出的P50为测试刺激波（S2-P50）。
1.3 测量指标
①潜伏期（ms）：S1-P50和S2-P50潜伏期；②波幅（μV）：S1-P50和S2-P50波幅；③三种P50的表达式：S2-P50波幅/S1-P50波幅的比值（S2/S1），反映SG抑制的缺失程度；波幅S1-S2的差值以及100（1-S2/S1）的值。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，三组间比较采用方差分析，并组间两两比较采用LSD-t检验，对不符合正态分布的资料使用秩和检验；采用Spearman直线相关判断两参数的相关性，以协方差分析消除混杂因素对分析指标的影响。以P < 0.05表示差异有统计学意义。
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2 结果
2.1 三组间听觉P50及其不同表达式比较
因为TRD和FED组年龄和病程上的显著性差异（P < 0.01），故先采用Spearman 相关分析对S1-P50和S2-P50的潜伏期和波幅、S1-S2、S2/S1、100（1-S2/S1）三种表达式分别与病程进行相关分析，结果显示病程与各项P50指标无明显相关性（相关系数分别为0.098、-0.087、0.073、0.135、-0.178、0.100和-0.094，P > 0.05），可基本排除病程的影响。再以年龄为协变量对三组的P50各指标进行协方差分析或Kruskal-Wallis检验。三组间S2-P50潜伏期和波幅呈显著性差异（P < 0.01），且在表达SG大小的S2/S1、S1-S2和100（1-S2/S1）三个表达式上均呈显著性差异（P < 0.01）。再将3项呈正态分布的P50指标[S2-P50波幅、S2/S1和100（1-S2/S1）]用LSD-t检验进行两组间比较，结果发现，TRD 组与FED 组的S2-P50波幅无显著性差异（P > 0.05），但均显著高于HC组（P < 0.01或P < 0.05）；而S2/S1和100（1-S2/S1）两种表达式三组之间两两比较差异均有显著性（P < 0.05或P < 0.01）。
2.2 三组间认知功能比较
因年龄和受教育程度与个体认知功能关系密切[4]，本研究中TRD、FED和HC在年龄方面存在显著性差异（P < 0.01），而受教育程度方面无显著性差异（P > 0.05），故以年龄为协变量对三组认知功能进行协方差分析，比较的项目为WAIS量表和WMS量表。在智力方面，TRD组的总智商评分显著低于HC组（P < 0.05），而FED组与HC组差异无统计学意义（P > 0.05）。三组操作智商有显著性差异，TRD组与FED组的评分均显著低于HC组（P < 0.01），但言语智商差异并不显著。而记忆方面，三组的记忆商数评分差异有显著性（P ＞ 0.05），TRD组与FED组均显著低于HC组（P < 0.01），这种差异同样表现在长时记忆和短时记忆方面。短时记忆方面，TRD组的再生测验分显著低于HC组（P < 0.01），也低于FED组（P < 0.05）；TRD、FED组的图片和触觉测验分都显著低于HC组（P < 0.05）。长时记忆中，TRD的定向测验分显著低于FED和HC组（P < 0.01）；TRD组的1-100与100-1测验分都显著低于HC组（P < 0.05或P < 0.01），而FED组与HC组差异无显著性（P ＞ 0.05）；TRD和FED组的积累分、测验分都显著低于HC组（P < 0.05或P < 0.01）。
2.3 TRD组P50异常指标与认知功能损害的相关性
将TRD组P50的各项异常指标[包括S2-P50潜伏期和波幅、S2/S1、S1-S2和100（1-S2/S1）]与神经心理测试中的各项反映认知功能损害的指标分别进行相关分析。S2-P50的波幅与WMS量表中反映短时记忆的图片和触觉均呈显著负相关（P < 0.05），S1-S2与图片和触觉均呈显著正相关（P < 0.05），S2/S1与反映短时记忆的图片、再生和触觉均呈显著负相关（P < 0.05或P < 0.01），而100（1-S2/S1）与图片、再生和触觉均呈显著正相关（P < 0.05或P < 0.01）。
3 讨论
正常大脑对外来的刺激具有选择和过滤的功能，被称为SG功能。具体来说，就是大脑选择性地对外界刺激进行注意前驱过程的加工，滤过那些无关的刺激，而让其中有意义的刺激信息传向更高级中枢。P50是出现在听觉刺激后30～90 ms的1个正相波，属于中潜伏期诱发电位。用来验证SG现象的听觉条件刺激（S1）-测试刺激（S2）模式的P50，本质上是一种双脉冲抑制。我们将S2与S1引起的P50波幅比值（S2/S1）称为P50抑制，它是目前测量SG的一种可靠指标[5]。对于抑郁障碍患者的P50研究目前相对较少。国内江开达等[6]研究发现，抑郁首次发作患者的感觉门控P50抑制存在明显缺损，不能有效滤过无关信息。Olincy等[7]研究发现，有精神病性症状史的双相障碍患者也有P50抑制的缺陷。实验显示，存在于海马、丘脑和大脑皮层的某种排列的神经结构以及异常的多巴胺能和胆碱能系统在SG功能改变上扮演着重要角色[8]。
本研究发现，三组S2-P50潜伏期和波幅差异有显著性（P < 0.01），进一步进行两两比较发现，TRD与FED 组的S2-P50波幅差异无显著性（P > 0.05），但都显著高于HC组（P < 0.01或P < 0.05），表明TRD与FED患者大脑注意阶段的早期信息处理能力都受到损害，不能有效将外部刺激聚焦，大脑由于大量无关刺激涌入，导致感觉超载，因而影响了正常的认知过程，甚至产生精神症状。S2-P50的波幅增大仅仅反映了大脑不能有效过滤无关刺激（测试刺激）。而笔者认为抑郁症患者可能还存在S1-P50波幅的降低，因为临床上笔者发现部分患者对某些与其切身利益相关的刺激（条件刺激）也缺乏足够反应。基于上述假设，笔者希望通过本研究找到一些更敏感的P50表达式来反映感觉门控功能的损害。本研究发现，三组在S2/S1、S1-S2和100（1-S2/S1）这三种表达式上均呈显著性差异（P < 0.01），且S2/S1和100（1-S2/S1）两种表达式三组之间的两两比较差异显著（P < 0.05或P < 0.01）。因此，TRD组与FED组均有明显的SG功能损害，其中，TRD组受损程度更为严重。Smith等[9]曾对反映感觉门大小的P50表达式进行过研究，认为S2/S1比值是区分患者和正常人最有价值的表达式，与本研究的结果相符合。因此，笔者认为S2/S1、S1-S2和100（1-S2/S1）三种表达式结合起来更能直观地表达大脑SG功能的受损程度。
近年来，对抑郁症患者认知功能障碍的研究已成为国内外的热点。Paradiso等[10]发现，无论是抑郁症的急性发作阶段还是缓解阶段，患者都存在记忆障碍。抑郁症的这种认知功能损害可以表现为全方位的严重受损，在某些时候甚至可以达到痴呆的标准。Veiel[11]通过荟萃分析比较了抑郁症的认知功能损害表现，发现抑郁症的认知功能损害是脑功能的全面损害，特别是以执行功能障碍为特征的额叶损害和以记忆障碍为特征的颞叶损害。本研究比较了TRD患者的智力和记忆功能与FED和HC的差异，发现在智力方面，TRD组的总智商评分显著低于HC组（P < 0.05），而FED组与HC组差异不显著（P ＞ 0.05）。三组操作智商有显著性差异，TRD组与FED组的评分均显著低于HC组（P < 0.01），但言语智商差异并不显著（P ＞ 0.05）。而记忆方面，三组的记忆商数评分有显著性差异，TRD组与FED组均显著低于HC组（P < 0.01）。这种差异同样表现在长时记忆和短时记忆方面。短时记忆方面，TRD组的再生分测验分显著低于HC组（P < 0.01），也低于FED组（P < 0.05）；TRD、FED的图片和触觉分测验分都显著低于HC组（P < 0.05或P < 0.01）。长时记忆中，TRD组的定向分测验分显著低于FED和HC组（P < 0.01）；TRD组的1-100与100-1分都显著低于HC组（P < 0.05或P < 0.01），而FED组与HC组无显著性差异（P ＞ 0.05）；TRD和FED组的积累分、测验分都显著低于HC组（P < 0.05或P < 0.01）。为了明确TRD患者哪些认知功能损害与P50异常相关，笔者将两者之间进行了相关分析。本研究结果显示，S2-P50波幅和S1-S2均与WMS量表中反映短时记忆的图片和触觉显著相关（P < 0.05）。而S2/S1和100（1-S2/S1）均与WMS量表中反映短时记忆的图片、再生和触觉显著相关（P < 0.05或P < 0.01）。提示TRD患者S2-P50波幅和S2/S1、S1-S2、100（1-S2/S1）三种表达式的异常主要和其短时记忆损害有关，正是由于大量无关信息的干扰，影响了患者对一些重要信息的短时记忆能力。由此笔者得出结论，TRD患者比FED患者存在更为显著的感觉门P50异常和认知功能损害，其P50异常与患者的短时记忆损害存在显著的相关性。
然而，本研究还存在一定的局限性。本研究中的FED患者中可能包含少数双相抑郁的患者，其P50特征是否与单相抑郁患者存在差异，目前还缺少相关的研究。而TRD患者与FED患者不可避免的存在年龄和病程上的差异，长期药物治疗对TRD患者认知功能的影响也不能忽视，尽管笔者在入组标准和统计分析上进行了相应的处理，但这些影响并不能完全排除，还有待于研究策略和方法的进一步完善。
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论文作者:李冬波
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第8期
论文发表时间:2017/8/3
标签：患者论文; 波幅论文; 功能论文; 差异论文; 抑郁症论文; 认知论文; 记忆论文; 《中国误诊学杂志》2017年第8期论文;