（1 青海大学研究生院；2 青海大学附属医院；青海西宁810001）
[摘要]心脏骤停会引起全脑缺血及神经元损伤。目前研究全脑缺血神经保护的模型主要是四血管闭塞模型（短暂性全脑缺血模型）。本文就两种气体对大鼠短暂性全脑缺血模型神经保护机制研究进展作一综述。
[关键词] 低氧 硫化氢 短暂性全脑缺血 神经保护
短暂的预处理或后处理可以提高大鼠神经元对缺血再灌注的耐受性，减少神经元的迟发性损伤。本文主要讲述经8%O2 或低剂量H2S处理此模型的神经保护机制可能通过 Na+/K+-ATP酶通路、MEK/ERK通路、p38 MAPK/MSK1 信号通路及Hsp27达到保护作用。
1 短暂性全脑缺血模型
采用四血管闭塞法制作短暂性全脑缺血模型。在水合氯醛麻醉下经翼孔烧断大鼠两侧椎动脉及分离出两侧颈总动脉[1]。24h 后在大鼠完全清醒的状态下，夹闭双侧颈总动脉 ，大鼠在缺血开始后 30～60s 内昏迷，翻正反射消失，能自主呼吸，双侧瞳孔放大，痛觉反射消失 。
2低氧处理
把大鼠放在一个密封的塑料箱中，以200ml/min的流速向箱中释放8%O2和92%N2预混气体[2]。
2.1低氧预处理及其机制
Zhan等研究发现在大鼠缺血前24h，给予低氧30min钟，可对大鼠全脑缺血10min钟后的海马神经元起到保护作用。其机制可能是大鼠短暂性全脑缺血后引起Na+/K+-ATP酶及Na+/K+-ATP酶a1 降低，而低氧预处理可以提高Na+/K+-ATP酶及Na+/K+-ATP酶a1 活性，进而起到保护作用。有研究显示ERK的激活可以影响线粒体的呼吸及导致膜的破坏和细胞色素C的释放。Zhan等研究还发现低氧预处理还可以通过阻止MEK/ERK通路的激活，进而减少缺血后海马CA1区神经元死亡[2]。
2.2低氧后处理及其机制
有研究发现，在大鼠缺血再灌注24小时后给予低氧处理120min可对大鼠神经元细胞起到保护作用。低氧可以激活p38α，而p38α的抑制或减少可促进巨噬细胞的凋亡，这表明激活的p38α可能扮演一个促存活的角色。Pingping Zhu 的WESTERN结果显示，低氧后激活p38 MAPK和MSK1 ，而单纯缺血的大鼠交正常组比p38 MAPK和MSK1 是减少的[3]。Zhan的最新研究发现，低氧后处理可以增加Hsp27在大鼠海马CA1区的表达，抑制Hsp27后，可以废除低氧诱导的神经保护作用[4]。
3 H2S处理
长久以来，硫化氢（hydrogen sulfide, H2S)被认为是一种有毒物质，直到最近，研究发现低浓度的 H2S 在正常生理过程中扮演着重要角色[5]。H2S 在星型胶质细胞、神经元和小胶质细胞中产生，扮演着一个内源性抗炎性反应和神经保护因子的角色[6]。它高度亲脂，能快速弥散穿过细胞膜并产生神经调节效应[5]。它高度可溶，吸入非常低浓度的 H2S 都会产生强烈的刺激，所以直接吸入 H2S 的安全性不清楚[7]。试验中更多的用硫氢化钠（sodium hydrosulfide, NaHS)调查 H2S 的效应。
3.1 H2S预处理及其机制
Ren [8]研究发现，在缺血再灌注过程中内源性的 H2S 浓度在损伤后 12h 显著增加，然后在损伤之后 24h 减少。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆他们用低剂量的 NaHS预处理，在全脑缺血后 7 天评估，发现神经元损伤显著减轻。同时用一个高剂量的 NaHS预处理却加重了神经元损伤，这表明H2S 对全脑缺血的预处理保护作用是剂量依赖性的。 但在H2S预处理此模型中，暂未见其相关神经保护机制研究。
3.2 H2S后处理及其机制
在此模型中还未见硫化氢后处理相关研究。后处理剂量、时间及相关机制尚不清楚。
4总结及展望
短暂性全脑缺血模型制作难度大，研究较少。低氧预处理主要通过激活Na+/K+-ATP酶及抑制MEK/ERK通路从而提高大鼠海马神经元对缺血的耐受性进而达到神经保护作用。在低氧后处理中，通过激活p38 MAPK和MSK1及Hsp27促进海马细胞存活。其具体机制目前尚不清楚，需要更多的研究发掘。相比较而言，H2S在此模型中神经保护机制研究较少，仅证明了小剂量H2S在预处理里中具有保护作用，其相关机制尚不清楚，而后处理是否具有神经保护作用还有待研究。与低氧处理相比，H2S处理可以通过NaSH替代应用更方便。目前两种研究仅存在于动物模型中，是否能应用于临床还有待进一步研究。
参考文献
[1] Pulsinelli WA, Brierley JB (1979) A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat. Stroke 10:267–272
[2]Zhan L, Yan H, Zhou H, et al. Hypoxic preconditioning attenuates neuronal cell death by preventing MEK/ERK signaling pathway activation after transient global cerebral ischemia in adult rats[J]. Molecular neurobiology, 2013, 48(1): 109-119.
[3]Zhu P, Zhan L, Zhu T, et al. The roles of p38 MAPK/MSK1 signaling pathway in the neuroprotection of hypoxic postconditioning against transient global cerebral ischemia in adult rats[J]. Molecular neurobiology, 2014, 49(3): 1338-1349.
[4]Zhan L, Liu L, Li K, et al. Neuroprotection of Hypoxic Postconditioning against Global Cerebral Ischemia through Influencing Posttranslational Regulations of Heat Shock Protein 27 in Adult Rats[J]. Brain Pathology, 2016.
[5]Qu K. Hydrogen sulfide: neurochemistry and neurobiology. Neurochem, 2008, 52: 155–165
[6]Lee M. Astrocytes produce the antiinflammatory and neuroprotective agent hydrogen sulfide.
Neurobiol, 2009, 30: 1523–1534.
[7]Reiffenstein RJ. Toxicology of hydrogen sulfide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1992, 32:109–134.
[8]Ren. Dynamic change of hydrogen sulfide during global cerebral ischemia–reperfusion and its effect
in rats. Brain Res, 2010, 1345: 197–205.
论文作者:赵晨亮1, 赵秀丽2通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2017年1月第2期
论文发表时间:2017/3/23
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