1厦门第三医院 福建厦门 3610000；2福建医科大学附属协和医院 福建福州 350000
【摘 要】目的：研究以血清半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）阳性为起点早期治疗血液病粒细胞缺乏症患者侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis，IA），监测其动态变化来判断抗曲霉菌疗效的临床价值。方法：收集2008年3月一2008年9月福建医科大学附属协和医院血液科住院血液病患者中，表现为发热（体温>38.5℃），粒细胞缺乏（中性粒细胞<0.5×1 09/L），经足量静脉使用广谱抗生素后仍发热的患者，抽取血液样本，分离血清，用ELISA法检测血清GM值，以GM阳性为起始点早期治疗IA，从GM值动态变化判断早期抗曲霉菌治疗的疗效。结果：所有接受抗曲霉菌抢先治疗的阳性组患者，治疗有效的患者中有13例复查血清GM值在治疗后降到正常，治疗无效的患者中有3例复查血清GM值在治疗后无明显变化甚至升高。结论：以GM检测阳性为起始点的早期治疗可以降低IA的死亡率；GM检测阳性的病人经抗霉菌治疗后，GM值若不降或反而升高则提示治疗疗效差，GM值降至正常提示治疗疗效佳。
【关键词】粒细胞缺乏症；侵袭性曲霉菌病；半乳甘露聚糖；疗效
【中图分类号】R557+.3【文献标志码】A【文章编号】2096-0867（2016）-06-368-02
前 言
近年来随着临床上广谱抗生素、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用和器官移植术的开展，深部真菌感染的发病率、病死率正逐年增加，其中曲霉菌已成为仅次于白色念珠菌的重要致病菌，在疾病谱中以肺曲霉菌病最常见。在过去20年内，侵袭性曲霉菌病的发病率增加8倍，其病死率高达50%-60%，甚至高达90%。侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis，IA）是一种深部真菌感染性疾病，是指疾病一开始曲霉菌即侵犯深部组织器官或病变从局部开始进一步发展，侵犯各脏器、组织形成感染灶，甚至引起真菌性败血症，以曲霉菌侵袭引起局部组织血栓形成、组织坏死为病理特征。由于肺部直接与外界大气相通，且全身血流都要通过肺循环完成气体交换，所以与其他脏器相比，侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）最为常见。曲霉菌属引起的感染呈上升趋势，以烟曲霉常见，其次还有土曲菌、黄曲菌和黑曲菌。霉菌感染往往继发于细菌感染之后，如肺部症状经抗生素治疗一度好转后再次恶化，影像学如肺部CT提示有晕轮征、空气半月征或靠近胸膜的楔形影等就应考虑曲霉菌感染的可能性。血液病患者由于自身基础疾病免疫力低下，加之大剂量化疗后出现长时间的粒细胞缺乏，化疗药物的毒副作用及大剂量广谱抗生素的使用等高危因素的存在，使得血液病患者更易继发侵袭性曲霉菌病。
侵袭性曲霉菌病治疗的关键在于早期诊断，及早进行有效的抗真菌治疗，从而改善预后。基于曲霉菌结构的特点，其细胞壁上存在特异性抗原半乳甘露聚糖可用于检测。半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）是曲霉菌细胞壁上的抗原，是曲霉菌生长过程中释放的细胞壁多糖成分，IA时该抗原即可释放入血。双夹心酶联免疫吸附法检测曲霉菌细胞壁抗原半乳甘露聚糖（GM检测）作为一种新的IA早期诊断方法引起人们的重视，2003年美国FDA完成了该实验的临床评价，批准GM试剂盒（Bio-Rad公司的Platelia Aspergillus 试剂盒）用于临床IA的诊断，取cut-off值为0.5。2002年欧洲肿瘤/侵袭性真菌感染研究和治疗协作组已将GM试验列为诊断IA的微生物学标准。本文以GM阳性（大于0.5）为起始点早期治疗血液病粒细胞缺乏IA患者，从GM值动态变化判断早期抗曲霉菌治疗的疗效。
1.资料与方法
1.1 检测对象：2008年3月一2008年9月福建医科大学附属协和医院血液科住院患者中，粒细胞缺乏的（中性粒细胞<0.5x 1 09/L）血液病患者，发热（体温>38.5℃），经足量静脉使用广谱抗生素5-7天后仍发热的患者。
1.2 检测原理：采用Bio-Rad公司的Platelia Aspergillus 试剂盒。
1.3 结果：观察早期抗曲霉菌治疗的疗效与GM值动态变化的相关性：取GM值大于0.5为阳性，46例阳性患者除5例未进行治疗外，余41例进入抢先抗曲霉菌治疗，治疗疗程至少1周，根据患者临床症状及肺部影像学变化判断：28例有效，其中有2例因仅使用氟康唑抗霉菌治疗好转考虑为假阳性，13例无效，均由于本病未控制，病情加重，分别于治疗3-7天后死亡，死亡率31.7%。所有接受抗霉菌治疗的阳性组患者中（表1），治疗有效的患者中，有13例复查监测血清GM值在治疗后降到正常，治疗无效患者中，有3例复查监测血清GM值在治疗后无明显变化甚至升高。
2.讨论
侵袭性曲霉菌病是一种深部真菌感染性疾病，是指疾病一开始曲霉菌即侵犯深部组织器官或病变从局部开始进一步发展，侵犯各脏器、组织形成感染灶，甚至引起真菌性败血症。IA的发病率、病死率正逐年增加，在血液系统疾病、特别是血液系统恶性肿瘤化疗过程中，IA是常见的并发症和死因之一。由于肺部直接与外界大气相通，且全身血流都要通过肺循环完成气体交换，所以与其他脏器相比，侵袭性肺曲霉菌病最为常见。IA治疗的关键在于早期诊断，尽早应用抗真菌药物治疗，改善预后。半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）是曲霉菌细胞壁的主要成分，IA时该抗原即可释放入血，并可在血中持续存在1-8周，提示血清半乳甘露聚糖的检测对于IA的早期诊断及疗效的监测是有一定价值的。
以GM检测阳性即开始抗曲霉治疗与连续监测GM值对IA的疗效判断：46例阳性患者除了5例患者失访（GM检测阳性结果出来前即因各种原因已经出院，未进行治疗），余41例均进入抢先抗曲霉菌治疗，治疗疗程至少1周，28例有效，其中2例因仅使用氟康唑治疗后症状改善考虑为假阳性，13例无效，均由于本病未缓解，病情重，分别于治疗3-7天后死亡，死亡率32.5%。根据既往文献资料，Lin等对1995-2000年发表在MEDLINE等上的关于IA的222个研究进行系统评价，结果显示IA总死亡率为58%[9]，故我们这次以GM阳性即开始抗霉菌治疗死亡率有所降低，但是也不能完全排除其受到样本量较少的影响。有调查研究表明根据对治疗过程中血清GM值的动态观察，有效组与无效组GM基础值经统计学分析无差别，但治疗后GM值变化与治疗疗效有明显的关系，治疗后GM值下降至正常提示治疗有效，GM值反而上升说明治疗无效，治疗后GM值虽有下降，但仍处于阳性水平与疗效差有关。所有接受抗霉菌治疗的阳性组病人，治疗有效的病人中有13例复查监测血清GM值在治疗后降到正常，治疗无效病人中有3例复查监测血清GM值在治疗后无明显变化甚至升高。这也支持了动态监测GM的变化可用于辅助判断抗曲霉菌治疗的疗效。
3.结论
对GM检测阳性，临床特征支持的血液病粒缺IA患者进行早期抗霉菌治疗，对于改善其预后是有利的，可减少死亡率，且动态监测GM值的变化用于判断疗效也是有意义的。
作者简介：
蔡素芳（1983.11-）女，硕士，主治医师，厦门第三医院
胡建达，福建医科大学附属协和医院。
论文作者:蔡素芳,胡建达
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第6期
论文发表时间:2016/6/20
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