心力衰竭（心衰）是各种心脏结构或功能性疾病所导致心脏充盈或（和）射血能力受损而引起的临床综合征，是各种心脏疾病的终末期表现，致死率仅次于肿瘤，因此早期准确地判断该类患者的心功能，对指导诊疗和评估预后有着重要价值。人体的心血管系统在神经体液多重因素的调节下处于平衡状态，心衰时神经内分泌被激活，造成心肌损伤和心脏功能抑制，这对心衰患者产生非常大的危害并促进心衰的发生、发展。多项研究表明心衰患者血浆精氨酸加压素（AVP）水平与患者病情和预后明显相关。但AVP在体外测定比较困难，和肽素（copeptin）作为精氨酸加压素原的碳端部分肽段，不但与AVP等摩尔浓度产生，而且稳定性好、检测方便，因此它可以作为AVP检测的理想替代物，在心衰患者的诊断、病情和预后评估方面发挥积极作用。现就近年来和肽素在心衰中的研究进展做如下综述。
1.和肽素的理化特点和检测方法
AVP即抗利尿激素，1895年由Oliver和Seherfer首次发现，是一种含有9个氨基酸残基的生物活性肽，由下丘脑神经元产生，存储于垂体后叶，在低血压、缺氧、酸中毒、高渗透压等情况释放增多，具有调节渗透压、抗利尿、调节中枢神经及止血、参与机体应激反应和维持机体内环境稳定等作用[1]。目前有研究表明，AV水平在急性冠脉综合征和心衰患者血液中升高，可以反映疾病的严重程度和评估预后。但血液中的 AVP 半衰期短、稳定性差，难以检测，临床应用受到很大限制。Copeptin在1972年由Holwerda首次发现，它是精氨酸加压素原碳端的部分肽段，是一种含有39个氨基酸的糖肽，分子量约为5Kd[2]。它与 AVP等摩尔由垂体释放，无酶切位点和受体，除经肾脏排泄外，几乎不在体内降解，因此血液中Copeptin浓度可间接反映 AVP 的水平；而且它稳定性好、易于检测，血液不需特殊处理即可准确、迅速地测定它在血液中的浓度[3-5]。
2004年 Barat等[6]研究显示：和肽素很大程度上可能是在钙联接蛋白 /钙网织蛋白系统的作用下，辅助错误折叠单体重新折叠，从而稳定它的生物学效应；Copeptin不但与 AVP 及神经垂体素运载蛋白Ⅱ（neu-rophysin Ⅱ）共同组成精氨酸加压素原，也对精氨酸加压素原的细胞内加工、AVP 的成熟和转运具有一定的作用。
测量肽素的方法主要有放射免疫分析法和双抗体夹心法2种，用血清和血浆均可。双抗体免疫测定法为目前多采用的方式，该法敏感度高，大约3 h就能出结果。
Morgenthaler等[7]对 359名健康者和肽素水平检测结果显示其平均值为 4.2 pmoL/L（范围在 1～13.8 pmol/L，95%可信区间在 4～4.4 pmol/L）。2008年我国学者研究亚洲健康人群和肽素的平均值为11.06 pmol／L（3.71—22.00 pmol／L）[8]。2009年Bhandari等[3]检测706名欧洲健康个体，血浆和肽素的中位数值<5 pmol／L（1～12 pmol／L），男性和肽素浓度较女性稍高，但两者浓度中位数的差异值仅为1 pmol／L，与其它许多生物学标志物不同，和肽素浓度在不同的年龄组间无显著差异。
上述研究结果均支持和肽素可能成为临床上常规测量循环中AVP水平的良好替代物。
2.和肽素与BNP、NT-proBNP的比较
BNP、NT-proBNP是目前临床上最为常用的心衰评估指标之一，对心力衰竭的诊断和预后均具有很重大的意义。但由于BNP的检测方法检测的是链长不一的 BNP 混合物，同一样本通过不同的方法检测到的 BNP 结果差异可能 >40％，而NT-proBNP 在释放后变得非常稳定，在实验室中也方便处理，比如在不同温度下都比较稳定，对血样本要求也不严；且所有商用的 NT-proBNP 检验方法其结果都高度一致，利于比对，也对心衰有高度的分析准确率。并且NT-proBNP 在评估无症状性的左心室功能障碍的病人时比 BNP 有更好的灵敏性；非收缩型心衰病人的两者均明显较低，但20%的非收缩型心衰病人的BNP 出现假阴性，而 NT-proBNP 仅有 9%[9]。因此，在临床上NT-proBNP比BNP应用广泛。和肽素作为一个新出现的心力衰竭的标志物，其预测价值是否比BNP大观点尚未统一。多数研究表明此二者意义与重要性相近。也有研究者认为和肽素在某些方面有一定优势：Neuhold等[10]认为和肽素对 NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者病死率的预测优于BNP。而Dieplinger等[11]对 251例以呼吸困难为主诉的患者进行研究，测定了BNP、心房利钠肽前体中间片段（MR-proANP）、和肽素等10种标记物，在最后确诊为心力衰竭为呼吸困难原因的137例患者中，此10种标记物均升高，但只有BNP和MR-proANP是以呼吸困难为主诉的心衰个体的独立诊断指标。和肽素在心衰方面的评估作用似乎优于NT-proBNP。贾骏[12]研究了129例急性失代偿性心力衰竭患者，评估和肽素对他们90天不良终点事件的预测价值，并与NT-proBNP做比较，结果显示：受试者工作曲线下面积和肽素为0.602（标准误，0.052；95％的置信区间0.499-0.705）；NT-proBNP0.659（标准误，0.048；95％的置信区间0.565-0.753）；两者联合0.670（标准误，0.050；95％置信区间0.573-0.767），差异均不具有统计学意义，结论表明和肽素水平与NT-proBNP对预测不良终点事件的价值是相同的，但联合应用并不能提高他们对急性失代偿性心力衰竭患者90天的预后评估价值。而上文提及的Neuhold S等[10]的研究也显示：对心衰患者24个月的死亡率，和肽素优于BNP或 NT-proBNP，这些标志物之间似乎存在相关性。Voors AA等[13]研究了224名心梗后的患者，比较了和肽素、BNP、NT-proBNP水平，结果显示：对心梗后并发心衰者，和肽素是强有力的新型的预测死亡率和在再发率的指标，而且和肽素较BNP、NT-proBNP 有更强的预测价值。
3.和肽素与急性心梗后心衰。
多项研究表明Copeptin水平与AMI后预后明显有关。Kelly等[14]发现Copeptin水平与AMI后左室功能失调、左室容积、AMI后心衰及心室重塑相关。在Khan 等[15]进行LAMP（1eicester acute myocardial infarctionpeptide）研究中，共随访了980例AMI后心衰患者，平均跟踪随访342天，结果显示患者人院时血浆Copeptin水平在死亡组为18.5 pmol／L（0.6～441 pmol／L），幸存组为6.5 pmol／L（0.3—267 pnml／L）（P<0.0005）；随访60天内死亡或再入院的患者，血浆Copeptin和NT—proBNP均是独立危险预测因子；将患者血浆Copeptin水平进行危险分层，结果表明血浆Copeptin与预后呈负相关，其水平越高，预后越差。在2009年的多中心进行的OPTIMAAL（OptimalTrial inMyocardialInfarction with theAngiotensinIIAntagonist Losartan）中，对224例AMI亚组进行分析，结果再次证实：对AMI后心衰患者，Copeptin是预测不良终点事件的有力因子[13]。
4.和肽素与急性心衰
有研究提示Copeptin对急性心衰患者短期预后评估具有较高价值。BACH（the Biomarkers in Acute Heart Failure Study）研究[16]表明：Copeptin水平对急性心衰患者短期死亡的预后评估价值均大于肌钙蛋白、BNP、NT—pro-BNP，它们的ROC曲线下面积分别为：0.803（95％CI：0.763—0.838，P<0．001）、0.755（95％CI：0.711—0.795，P<0.001）、0.484（95％CI：0.438～0.531，P=0.768）、0.586（95％CI：0.539～0.631，P=0.179）；Copeptin联合肾上腺髓质素前体中段肽后的预测价值均高于上述指标，其ROC曲线下面积为0.818（95％CI：0.779～0.852，P<0.001）；该研究也表明，预测90天的终点事件，Copeptin优于BNP、NT-proBNP，但随着随访时间延长，BNP、NT-proBNP的预测价值呈逐渐递增趋势。Maisel等[17]也曾测定 1641例急性呼吸困难患者的和肽素及其他生物标志物的水平，并对其主要终点事件如全因死亡率、因心力衰竭再次入院或再次就诊进行了90d的随访，结果发现，在和肽素水平升高的患者中，90 d 病死率或再次就诊率明显升高，尤其是伴有低钠血症的患者。
和肽素对急性心力衰竭远期预后价值也具有积极意义。Alehagen等[18]随访470例心力衰竭患者长达13年，结果表明和肽素水平与患者全因及心血管疾病病死率呈正相关，即和肽素水平越高，病死率越高；在和肽素及 NT-proBNP 水平均升高的患者，全因死亡率也升高，提示联合检测能更准确地判断心力衰竭患者的预后。该研究还发现，在心力衰竭患者中，Copeptin水平升高预测病死率的价值要优于 BNP 和NT-proBNP 等生化标志物。
5.和肽素与慢性心衰
研究显示和肽素可反映慢性心衰病情的严重程度，尤其在早期心衰中具有意义。国外研究者Gegenhuber等[19]和Stoiser等[20]研究均显示慢性心衰患者血浆Copeptin水平显著高于正常对照人群。Tentzeris 等[21]研究了172例稳定的慢性心衰患者，同时测量其血浆Copeptin及hs-cTn等标志物水平，结果发现NYHA心功能分级高的患者，Copeptin及hs-cTn水平均较高。Neuhold等[10]对786例慢性患者（心功能分级为I～IV）进行Copeptin和NT-proBNP测定，发现随着心功能等级的增加，Copepti与BNP浓度逐渐增加。
研究也表明和肽素与慢性心衰患者预后相关，可作为慢性心衰预后的预测因子。Neuhold等[10]在对 786 例慢性心衰患者随访1年后发现，NYHAⅡ～Ⅲ级者，入院时血浆Copeptin水平比BNP、NT-proBNP具有更好的病死率预测价值。Tentzeris等[21]研究172例稳定的慢性心衰患者时，对其平均随访1301 d后发现，有不良临床预后的患者具有较高的Copeptin、hs-cTnT水平。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Stoiser等[20]以死亡、再入院为终点事件随访了268例慢性晚期心衰患者，随访超过15.8个月，结果显示Copeptin对慢性晚期心衰的预后危险预警价值优于BNP。Tentzeris等[21]经对慢性稳定性心衰患者研究发现，血浆Copeptin、hs-cTnT单独或两者联合应用都是评估此类患者再人院和死亡与风险的强有力的预测因子。SilvaMarques等[22]研究了射血分数下降的NYHA III—IV级慢性心衰患者，结果发现：此类患者Copeptin、NT-proBNP、下腔静脉宽度、肺动脉压比NYHAII级者明显升高（P<0，05）；随访18月并以死亡为终点事件进行分析，结果显示：死亡率与心衰严重程度相关，上述指标的ROC曲线下面积分别是：0.76、0.81、0.91、0.88（P<0．01），但经多元回归分析显示仅有血清肌酐和肺动脉压是预后的独立预测因子。
6和肽素与心脏移植、左室辅助装置
有研究显示和肽素也是晚期心衰、左室辅助装置及心脏移植患者的预后独立预测因子。Zabarovskaja 等[23]研究了49例晚期心衰患者、13例行左室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）1年后患者和22例心脏移植（heart transplantation，HTX）1年后的患者的血浆和肽素水平及心血管事件，结果显示上述各组的和肽素中位数和四分位间距分别为28（18-45）pmol/L，16（6-27）pmol/L，12（5-20）pmol/L（p <0.001）；多因素Cox回归分析显示和肽素升高是晚期心衰、左室辅助装置及心脏移植患者的预后独立预测因子。该研究据此推测随着LVAD和HTX心脏输出改进可能逐步减少活化的血管加压素，这可能是LVAD和HTX的临床获益的标志。但目前行左室辅助装置及心脏移植患者人数较少，尚需进一步观察和研究。
综上所述，和肽素作为一种可替代AVP的新型生物标志物，在心衰的危险分层、早期诊断、预后生存及预测LVAD和HTX预后等方面具有广阔的应用前景，曾被美国的国家临床生化学会列为最具潜质的心脏标志物之一，期望和肽素能尽早同BNP、NT-proBNP等一起应用于临床心衰患者的诊疗。
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论文作者:赵红娟
论文发表刊物:《航空军医》2017年第5期
论文发表时间:2017/5/8
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