云南省保山市昌宁县人民医院，云南昌宁 678100
【摘 要】对2015年1-6月份美国FDA批准上市的4个抗肿瘤新药的作用机制及适应症进行综述。
【关键词】 FDA；新药；抗肿瘤
2015年1-6月份美国FDA一共批准上市抗肿瘤新药4个，其中新分子实体3个，分别是：palbociclib、仑伐替尼（lenvatinib）、帕比司他（panobinostat）；
新生物制品1个：dinutuximab。[1-2]本文对4个抗肿瘤的新分子实体药物的作用机制和适应症进行综述。
1.1适应证和用途：
Palbociclib在FDA被批准的适应症为：联合来曲唑（Letrozole）作为内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗雌激素受体（ER）阳性，人表皮生长因子受2（HER2）阴性的绝经后妇女晚期乳腺癌[3]。
1.2 作用机制：
Palbociclib为细胞周期素依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4/6为下游信号通路，可致细胞增殖。在体外，palbociclib通过阻断细胞从细胞周期G1期进展至S期，从而减少ER阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。[4]。与2种药物单用相比，palbociclib与抗雌激素药合用于乳腺癌细胞系可减少成视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化作用，从而降低转录因子（E2F）的表达和信号，延长细胞生长停滞。Palbociclib与抗雌激素药合用于ER阳性乳癌细胞系可增强细胞衰老。在体内研究中，采用患者来源的ER阳性乳癌异种移植模型显示，与2种药物单用相比，palbociclib与来曲唑合用可增强Rb磷酸化抑制、下游信号抑制和肿瘤增殖抑制作用[5]。
2.LENVIMA（Lenvatinib）胶囊
2.1 适应证和用途
LENVIMA（Lenvatinib）在FDA被批准的适应症为：适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者的治疗[6]。
2.2 作用机制
Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶（RTK）靶向抑制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR（1-3）的激酶活性。Lenvatinib还可选择性抑制RET，KIT，PDGFR的分子活性，同时抑制纤维母细胞生长因子受体FGFR（1-4），这些分子主要参与甲状腺癌的肿瘤血管生成及增殖，Lenvatinib通过抑制这些分子活性控制肿瘤细胞增殖，达到阻碍肿瘤血管的新生，减慢实体瘤组织生长速度[7]。
3 Farydak（panobinostat）胶囊
3.1 适应证和用途
FDA批准瑞士诺华（Novartis）制药的抗癌新药Farydak（panobinostat，LBH589）联合硼替佐米（bortezomib）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2 种治疗方案治疗失败的多发性骨髓瘤（myltiple myeloma，MM）患者群体[8]。
3.2 作用机制
Panobinostat 是一种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，在纳摩尔浓度下抑制HDAC 酶活性[9]。HDAC催化乙酰基从组蛋白和一些非组蛋白的赖氨酸残基中去除，从而调节细胞存活和增殖，在MM患者中HDAC的抑制作用会导致两种细胞周期停滞和细胞凋亡[10]。HDAC活性的抑制导致组蛋白乙酰化作用的增强，使染色质松弛，导致转录激活，体外实验表明，帕比司他造成乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，诱导细胞周期停滞和（或）部分转化细胞的凋亡，相对于正常细胞，panobinostat 对肿瘤细胞的毒性更大。
4 Unituxin（dinutuximab）注射液
4.1 适应证和用途
Unituxin（dinutuximab）是适用与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），白介素-2（IL-2）和13-顺-视黄酸（RA）联用，为有高风险神经母细胞瘤，对以前一线多药、多模式治疗前至少实现至少部分缓解反应儿童患者的治疗[11]。
4.2 作用机制
Unituxin是一种可以与GD2结合的单克隆抗体，Unituxin的药理机制在于其可以结合糖脂GD2。GD2 是一类独特的不依赖于T细胞的糖类抗原，大量散布或扦插在细胞膜内外，作为一个瘤胚抗原，GD2在胚胎发育期表达于成熟神经元、痛疼纤维及皮肤细胞中[12]。此种糖脂可以在神经母细胞瘤细胞和神经外胚层来源的正常细胞中表达，包括中枢神经系统和外周神经的母细胞瘤中。Unituxin可以通过结合到细胞表面的GD2上，并进一步以抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）的方式诱导实体瘤细胞裂解和死亡。
参考文献：
[1]张建忠.2015年2月FDA批准新药概况[J].上海医药，2015，第36卷（7）：78
[2]张建忠.2015年3月FDA批准新药概况[J].上海医药，2015，第36卷（9）：80
[3]宁澄清，黄建升，余聂芳.“突破性进展”药物Palbociclib[J].肿瘤药学，2015，第5卷（4）：81-82
[4]张耀华.美国FDA批准抗肿瘤药Palbociclib上市[J].中国执业药师，2015，04：15
[5]IBRANCE?（palbociclib）capsules，for oral use FDA label[OL].[2015-02-03].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207103s000lbl.pd
[6]LENVIMA?（lenvatinib）capsules，for oral use Initial U.S.Approval：2015[OL].[2015-02-13]http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206947s000lbl.pdf
[7]Jaume Capdevila，Neda Stjepanovic.Multikinase inhibitors in the treatment of thyroid cancer：specific role of lenvatinib[J].Biologics：Targets and Therapy，2014（08）：129-139
[8]Farydak?（panobinostat）capsules，for oral use Initial U.S.Approval：2015[OL].[2015-02-23]http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205353s000lbl.pdf
[9]刘珍.治疗多发性骨髓瘤的HDAC 抑制剂—Farydak[J].药学研究，2015，04：247-248
[10]Minal Surati，Kelly Valla，Katherine Sanvidge Shah.Panobinostat for the treatment of multiple myeloma[J].Expert Opinion on Orphan Drugs，2015，Vol.3（2）：229-238
[11]UNITUXIN?（dinutuximab）injection，for intravenous use Initial U.S.Approval：2015[OL].[2015-03-10]http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125516s000lbl.pdf
[12]田永帅，陈凤莲，刘婕.神经母细胞瘤免疫治疗研究进展[J].现代生物医学进展，2015，10：1973-1976
论文作者:杞明星
论文发表刊物:《航空军医》2015年11期供稿
论文发表时间:2015/12/28
标签：细胞论文; 抑制论文; 作用论文; 适应症论文; 机制论文; 蛋白论文; 肿瘤论文; 《航空军医》2015年11期供稿论文;