（广西壮族自治区南溪山医院儿科，广西 桂林 541002）
摘要：目的：探讨在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，与目前临床上常用的特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入比较，观察其在治疗急性毛细支气管炎中的疗效和对血清IL-4、IL-8的影响。方法：将急性毛细支气管炎患儿80例随机分为观察组和对照组各40例，两组均给予常规综合治疗，观察组使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，对照组使用特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入。观察两组患儿疗效；观察两组患儿咳嗽、喘憋、呼吸困难和夜间喘憋缓解时间，肺部哮鸣音和湿性啰音消失时间；观察两组患儿静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠的疗程、吸氧时间、吸痰次数和住院时间；观察两组治疗前后血清IL-4和IL-8的变化；观察药物不良反应。结果：(1) 两组总有效率均为100%(P>0.05),但观察组治愈率72.5%明显高于对照组42.5% (P<0.01);（2）观察组咳嗽、肺部哮鸣音和湿性啰音消失时间以及住院时间较对照组明显缩短(P均<0.01)，夜间喘憋缓解时间较对照组缩短(P<0.05)，喘憋和呼吸困难缓解时间较对照组稍增加 (P>0.05)；（3）观察组静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠的疗程和吸氧时间明显缩短(P均<0.01)，吸痰次数明显减少(P<0.05)；（4）两组治疗前和治疗后血清白细胞介素-4（IL-4）和血清白细胞介素-8（IL-8）的比较无显著性差异(P>0.05)，观察组和对照组在治疗后血清IL-4和IL-8分别与同组治疗前比较均明显下降(P均<0.01)；（5）观察组发生局部皮肤发红2例。结论：在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德治疗急性毛细支气管炎，可以减轻夜间喘憋对睡眠的影响，缩短静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠的疗程，可以降低血清IL-4和IL-8水平，不良反应少、程度较轻。
关键词：妥洛特罗贴剂 毛细支气管炎 疗效
毛细支气管炎是婴幼儿时期最常见的喘息性疾病，可多次发病[1]，治疗原则以支持、维护内环境稳定，改善通气，抗气道炎症反应，防治并发症及合并症为主；因此，在使用β2受体激动剂及抗胆碱能药物解除痉挛、舒张支气管的同时，吸入布地奈德混悬液以消除非特异性气道炎症、改善通气、恢复肺功能是重要的治疗措施[2]。本研究探讨在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，与目前临床上常用的特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入进行比较，观察其在治疗急性毛细支气管炎中的疗效和对血清IL-4、IL-8的影响，现总结如下。
1.资料和方法
1.1一般资料 选取我院儿科2015年3月至2017年6月住院的急性毛细支气管炎患儿80例作为研究对象，诊断标准参照《诸福棠实用儿科学第7版》[3]，年龄6个月～13个月。全部病例均为首次患毛细支气管炎，既往无喘息疾病史，排除早产、先天性心脏病、先天性喉喘鸣、结核感染和支气管异物等疾病。经家长知情同意后根据入院当日入住顺序的的单、双号随机分为观察组和对照组，每组各40例：观察组男27例，女13例，平均年龄9.33±2.00月；对照男25例，女15例，平均年龄9.06±2.07月。两组急性期综合治疗相同，两组间病例数、性别、年龄、临床表现等经统计学检验无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
1.2方法 两组患儿均给予常规综合治疗，包括抗感染、吸氧、吸痰及其它对症、支持治疗，病情严重者给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（天津天安药业股份有限公司）1～2mg／（kg.d）,1～2次／d，加入5%葡萄糖注射液10ml～20ml中静脉滴注。观察组使用妥洛特罗贴剂（日东电工株式会社）0.5mg∕片，每晚1片，19：00～20：00贴于胸部皮肤，每24h更换1片，直到患儿出院；同时联合雾化吸入（医用空气压缩机，斯莱达医疗用品有限公司，型号：EM99-002）布地奈德混悬液（阿斯利康制药有限公司生产）1mg／次+异丙托溴铵溶液（上海勃林格殷格翰药业有限公司）250μg／次，根据病情需要2～3次／d，病情好转后改为布地奈德混悬液0.5mg／次+异丙托溴铵溶液250μg／次，2次／d，直到患儿出院。对照组雾化吸入硫酸特布他林雾化液（阿斯利康制药有限公司生产）2.5mg／次+布地奈德混悬液1mg／次＋异丙托溴铵溶液250μg／次，根据病情需要2～3次／d，病情好转后改为硫酸特布他林雾化液2.5mg／次+布地奈德混悬液0.5mg／次+异丙托溴铵溶液250μg／次，2次／d，直到患儿出院。治疗方法参照2011年版及2014年修订版的《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》[4,5]。
观察指标：（1）观察两组患儿临床症状和肺部体征缓解时间，包括咳嗽、喘憋、呼吸困难缓解时间，夜间喘憋对睡眠的影响缓解时间，肺部哮鸣音和湿性啰音消失时间。（2）观察两组患儿静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠的疗程、吸氧时间、吸痰次数和住院时间。（3）观察两组患儿疗效。（4）观察治疗前后血清IL-4和IL-8的变化，血清IL-4和IL-8检测采用酶联免疫吸附法（ELISA法），分别于患儿住院开始治疗前和出院当天停止治疗后各抽血一次检测。（5）观察药物不良反应。
疗效判断标准：（1）治愈：治疗7天，咳嗽、喘憋等临床症状消失，肺部哮鸣音和湿性啰音消失，X线检查结果正常。（2）好转：治疗7天，上述临床症状、体征明显改善，X线检查明显好转。（3）无效：治疗7天，上述临床症状、体征及X线检查无变化，甚至病情加重；或者观察过程中因病情需要改用其它方法治疗。
1.3统计学处理 计量资料采用(x±S)表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ(_)2检验；统计学处理采用SPSS17.0统计学软件完成，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1两组患儿疗效比较见表1。
两组总有效率均为100%，经比较无显著性差异(P>0.05)。但观察组治愈率（72.5%）明显高于对照组（42.5%），两组比较有非常显著性差异(P<0.01)。
2.5两组患儿药物不良反应比较。
观察组贴于胸部皮肤发生局部皮肤发红2例，揭去后未做特殊处理迅速消失，改为贴于上臂外侧未见皮肤发红。对照组未见药物不良反应。
3.讨论
毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎，为感染性变态反应性炎症[6]，本病仅见于2岁以下的婴幼儿，发病高峰年龄在2～6个月，80％ 以上在1岁以内，病死率为1％～3％[6]。病变主要侵及直径75～300μm的毛细支气管，病毒感染引起毛细支气管上皮细胞坏死、脱落,局部淋巴细胞浸润,黏液分泌增多进而堵塞气道导致喘息是本病的病理生理基础[7]。临床表现为呼吸困难、咳嗽、喘憋等，若不及时进行治疗将发展为心力衰竭、呼吸衰竭、对婴幼儿生长造成严重的影响[8]。
毛细支气管炎的本质特征是炎性细胞、细胞因子和炎症递质引起的气道炎症、气道高反应性[9]，辅助性T细胞1(Th1)/辅助性T细胞２(Th2)细胞及细胞因子的比例失衡在毛细支气管炎发病过程中发挥着重要作用，患儿体内呈Th2类细胞因子强势状态，Th2细胞分泌的细胞因子主要为IL-4，IL-8，IL-9，IL-10等[10]。IL-4是Th2类亚群的代表因子，由活化的Th2细胞产生，IL-4能诱导B细胞发生抗体类别转换产生IgE，激发分布于中、小支气管黏膜内的肥大细胞脱颗粒，释放多种炎症介质，导致气道痉挛、阻塞，从而导致气道高反应性的发生；还能刺激内皮细胞表达黏附因子，增加淋巴细胞、单核细胞，特别是嗜酸粒细胞参与炎症反应，引起临床的喘息症状[10，11]。IL-8对多种细胞具有趋化作用，是强力的中性粒细胞趋化因子，可趋化其到达炎症部位，诱导其形态变化，促进其脱颗粒、溶酶体酶释放、粘附蛋白上调从而促进炎症反应[10]。
在毛细支气管炎的急性期，气道上皮细胞、炎症细胞及其相关炎症因子分泌是引起气道炎症反应和气道高反应的主要机制；因此，在使用β2受体激动剂及抗胆碱能药物解除痉挛、舒张支气管的同时，吸入布地奈德混悬液以消除非特异性气道炎症、改善通气、恢复肺功能是重要的治疗措施[2]。短效β2受体激动剂（常用的有沙丁胺醇和特布他林）是目前最有效、临床应用最广泛的支气管舒张剂，主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，阻止炎症介质释放，降低微血管通透性，增加上皮细胞纤毛功能，缓解喘息症状[12]；吸入型抗胆碱能药物，如异丙溴托铵，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少，常与β2受体激动剂合用，使支气管舒张作用增强并持久[12]；吸入性糖皮质激素（ICS）是目前最强的气道局部抗炎药物，它通过对炎症反应所必需的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用[13]。国内常用控制毛细支气管炎患儿喘息的方法是使用短效吸入型β2受体激动剂（沙丁胺醇或特布他林）、吸入型抗胆碱能药物（异丙托溴铵）及ICS（布地奈德混悬液）三药联合雾化吸入，以上三种药物不同的药理机制和作用部位，使其联合应用后支气管舒张作用更增强且持久，可快速缓解患儿的临床表现。
雾化吸入疗效肯定，但毛细支气管炎患儿夜间、晨起易喘憋加重，而雾化吸入使用的β2受体激动剂疗效仅能维持4～6小时，需1日内多次给药，且无法24小时维持血药浓度，对患儿的夜间症状控制不理想。妥洛特罗为第三代选择性β2受体激动剂，舒张支气管平滑肌作用强而持久，对心脏的兴奋作用较弱，具有一定抗过敏、促进支气管纤毛运动和止咳祛痰作用，可有效用于缓解多种原因所致的呼吸道阻塞性症状[14]。妥洛特罗透皮贴是首剂个被制成贴剂剂型的长效β2受体激动剂，因其有预防“晨降”、24小时维持有效血药浓度、副作用轻的特点，近年来国内已广泛应用于儿童喘息性疾病的治疗[15]。毛细支气管炎患儿夜间、晨起易喘憋加重，在晚上入睡前使用妥洛特罗贴剂，对清晨气喘的发作能很好地预防、减轻。在王艳丽等的研究中[16]，选择了年龄在2个月～2岁的毛细支气管炎患儿60例，随机分为观察组和对照组各30例，两组患儿均给予布地奈德和异丙托溴铵雾化吸入，3次∕d，观察组在此基础上加用妥洛特罗贴剂0.5mg∕片，每晚1片，对照组则给予沙丁胺醇雾化吸入，3次∕d；结果发现两组患儿的总有效率、哮鸣音、咳嗽程度、排痰情况、对日常生活的影响差异均无统计学意义（P＞0.05）；但观察组睡眠质量明显改善（P＜0.05）。在吴烈霞[17]的研究中，选择了年龄在2个月～2岁的毛细支气管炎住院患儿160例，随机分为观察组和对照组各80例，两组患儿均给予抗感染、雾化吸入布地奈德等常规治疗，观察组在此基础上加用妥洛特罗贴剂0.5mg∕片，每日1次，每晚睡前使用，对照组则给予沙丁胺醇雾化吸入，0.02ml∕kg∕次，2次∕d，疗程均为3～5天；结果显示观察组患儿的咳嗽、哮鸣音消失天数和住院天数均小于对照组（P＜0.05）。本研究显示，在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，与目前临床上常用的特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入进行比较，可以明显提高临床治愈率(P<0.01)；明显缩短患儿咳嗽、肺部哮鸣音和湿性啰音消失时间以及住院时间(P均<0.01)，尤其是可以减轻夜间喘憋对睡眠的影响(P<0.05)。本研究结果和上述研究有相同之处，亦有不同点，可能与实验方法差异有关。除此之外，本研究还发现，观察组治疗方法尽管无法快速缓解患儿的喘憋和呼吸困难，而且时间稍有增加，但和对照组比较无显著性差异(P>0.05)；观察组治疗方法不能减少患儿需要静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠、吸氧和吸痰的几率(P均>0.05)，但是可以明显缩短吸氧时间(P <0.01)，减少吸痰次数(P<0.05)，尤其值得注意的是观察组患儿静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠的疗程明显缩短(P<0.01)，从而减少了全身使用糖皮质激素引起的副作用。本研究进一步说明在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，可有效控制患儿的夜间喘憋，预防、减轻患儿清晨气喘的发作。
郑爱英等报道[18]毛细支气管炎患儿血清IL-4水平较正常对照组明显升高(P<0.01)，而且病情越重，升高越明显。王峻等报道[19]毛细支气管炎患儿血清IL-8水平较普通肺炎组和正常对照组明显升高(P<0.01)。孙艳霞[20]将200例毛细支气管炎患儿分为观察组和常规组各100例，观察组在常规组基础上雾化吸入布地奈德混悬液治疗，结果显示两组治疗前血清IL-4和IL-8水平无明显差异(P>0.05)，治疗后观察组血清IL-4和IL-8水平低于常规组(P<0.05)。以上临床研究提示，毛细支气管炎急性期IL-4和IL-8是升高的，随着病情的控制会有所下降，提示我们在治疗过程中应注意细胞因子的变化。本研究显示，两组患儿治疗前和治疗后血清IL-4和IL-8的比较无显著性差异(P>0.05)，观察组和对照组在治疗后血清IL-4和IL-8分别与同组治疗前比较均明显下降(P均<0.01)；说明在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德，与目前临床上常用的特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入进行比较，同样可以降低血清IL-4和IL-8水平。
妥洛特罗透皮贴剂的剂型为缓释性，一旦发生不良反应可揭去从而阻止了药物的继续释放，可以根据需要对大小、形状进行剪裁，并可贴在胸、背、以及上臂的任意部位，容易给药，而且几乎没有痛苦，患儿配合度极高[18]。目前报道的妥洛特罗贴剂在治疗婴幼儿毛细支气管炎中常见的不良反应是局部皮肤瘙痒、发红、红疹、水疱，但在揭去后能迅速消失；偶见烦躁、易怒、呕吐、腹泻以及震颤、心悸的报道[16，21]。本研究显示，观察组贴于胸部皮肤发生局部皮肤发红2例，揭去后未做特殊处理迅速消失，改为贴于上臂外侧未见皮肤发红；说明妥洛特罗贴剂在婴幼儿中使用安全。
综上所述，在综合治疗的基础上使用妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德治疗急性毛细支气管炎，与目前临床上常用的特布他林、异丙托溴铵及布地奈德三药联合雾化吸入进行比较，尽管无法快速缓解患儿的喘憋和呼吸困难，但是可以减轻夜间喘憋对睡眠的影响，尤其是可以缩短患儿静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠的疗程，从而减少了全身使用糖皮质激素引起的副作用；同样可以降低血清IL-4和IL-8水平；而且不良反应少、程度较轻。妥洛特罗贴剂联合雾化吸入异丙托溴铵及布地奈德在婴幼儿急性毛细支气管炎中的临床应用，为患儿的治疗提供了一种新的临床选择。
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广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题，合同号：Z2015215
论文作者:姚臻
论文发表刊物:《医师在线》2018年4月上第7期
论文发表时间:2018/7/4
标签：支气管炎论文; 患儿论文; 毛细论文; 血清论文; 两组论文; 洛特论文; 激动剂论文; 《医师在线》2018年4月上第7期论文;