OC是全世界死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。约70~75％的患者被诊断出时已为III期或IV期，生存率达到5年的患者不超过30％。因此，改善OC患者的生存率关键在于提高早期卵巢癌的检出率，然而寻找早期检出卵巢癌的方法一直是医学界的研究热点及难题。糖类抗原125（CA-125）是临床实践中应用最广泛的卵巢肿瘤标志物，但CA-125在有些类型OC中几乎不表达，特别是在非上皮性的肿瘤（即生殖细胞或性索间质细胞肿瘤）中呈低水平表达甚至无表达；在上皮性卵巢癌（ EOC）中，CA-125在浆液性和子宫内膜样肿瘤中的表达较高，而在黏液性及透明细胞癌中较低，因此CA-125在诊断OC时特异性较差，敏感性也是有一定限制的。人附睾分泌蛋白4(HE4)是由基因WFDC2编码、分子量为13KDa的蛋白，它定位在人染色体20q12-13.1上，其成熟的糖基化分泌形式分子量约为25Kda。HE4具有两个高度保守的结构域，一个由8个半胱氨酸残基构成的“4个二硫键核心”组成，另一个是由两个乳清酸性蛋白（WAP）组成，WAP结构域因其有抑制性的环结构，故具有抑制蛋白酶的特性。1999年，Schummer等[1]通过印迹杂交技术、聚合酶链式反应（PCR）等方法在EOC病例中检测，结果发现HE4在EOC中高表达，而在癌旁组织或良性肿瘤中低表达甚至无表达。但HE4在浆液性和子宫内膜样OC中表达水平较高，而在粘液性与透明细胞癌中表达水平较低甚至不表达。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆可绝经前后的CA-125、HE4水平及OC发生率有多大差异一直存在争议，故学者们又摒弃单用HE4与CA-125诊断OC的方法，而把复杂的数学公式与肿标结合起来。2009年，Moore等[2]提出了卵巢恶性肿瘤风险预测模型（ROMA），该模型需要三个数据，即患者血清HE4值、CA-125值和绝经状态，代入公式计算预测指数(PI)，绝经前：PI=－12.0＋2.38×ln(HE4)＋0.0626×ln(CA-l25)；绝经后：PI=－8.09＋1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA-l25)；再代入另一公式计算出ROMA指数，ROMA（％）=Exp(PI)／[1＋Exp(PI)]×100（其中ln为自然对数，Exp为以e为底数的指数函数），所得的值即为罹患卵巢恶性肿瘤的风险指数，大于临界值为高风险，低于临界值为低风险。其预测卵巢恶性肿瘤风险较单一一种肿标的诊断效能更佳。一直以来，人们对绝经的概念模糊（年龄超过50岁/停经一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平等），使得ROMA的计算公式选择随之变得模棱两可，相比之下，年龄却是一个更佳的变量。Karlsen等[3]在2015年提出了一个新的预测模型——哥本哈根指数（CPH-I），需将HE4、CA-125和年龄代入公式：CPH-I=－14.0674＋1.0649×log2（HE4）＋0.6050×log2（CA125）＋0.2672×年龄/10，再计算指数：PP（％）=e（CPH-I）/ [1+e（CPH-I）]×100。PP（％）超过临界值即被认为是卵巢癌高风险；随后又选择8个国家人群对CPH-I进行了验证，其中包括1060例良性卵巢肿瘤患者和550例OC患者，结果提示CPH-I的诊断效能与ROMA相似（AUC：0.960 VS 0.954）。可见CPH-I与ROMA的优势相当，但前者只需一套公式，无需辨别患者绝经与否，相比之下临床应用更方便。OC本身病理复杂，临床症状千奇百怪，至今仍未寻找出诊断早期卵巢癌的绝佳肿瘤标志物，本文主要针对HE4以及与之相关的预测模型进行阐述，但对于预测模型的临床应用价值究竟如何，日后仍需对其进行大量的研究。参考文献[1]Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas [J]. Gene, 1999, 238(2):375-385.[2]Moore RG, McMeekin D, Brown A, et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass [J]. Gynecol Oncol, 2009, 112(6):40-46.[3]Karlsen MA, Høgdall EV, Christensen IJ, et al. A novel diagnostic index combining HE4, CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer - An international multicenter study in women with an ovarian mass [J]. Gynecol Oncol 2015, 138(3):640-6.
论文作者:袁伟
论文发表刊物:《中国保健营养》2019年第1期
论文发表时间:2019/6/4
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