【摘要】 目的探讨恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗效果和安全性.方法 将１２３例对LAM 耐药的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的患者随机分为治疗组６２例和对照组６１例,治疗组采用ETV 联合ADV 治疗,对照组采用ADV 联合LAM 治疗,观察两组HBV－DNA 转阴率、ALT水平、ALT转阴率和LSM 变化及治疗后两组的不良反应发生情况.结果 治疗后１２周、２４周、４８周,治疗组HBV－DNA 转阴率均高于对照组(p＜０．０５).治疗后４周、１２周、２４周,两组ALT水平均持续下降,和前一观测时间对比均有统计学差异(p＜０．０５),治疗后１２周、２４周、４８周,治疗组ALT 水平下降程度较对照组更明显(p＜０．０５).ALT复常率１２周、２４周、４８周治疗组均高于对照组(p＜０．０５).治疗后LSM 两组均较治疗前明显下降(p＜０．０５),且治疗组下降更明显(p＜０．０５).结论 ETV 联合ADV 治疗LAM 耐药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效确切. 【关键词】 ETV; ADV; LAM 【中图分类号】R５１２．６【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０６４０－０１
HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎是一种常见的慢性乙肝临床亚群[１－２].有效治疗HBsAg阴性慢性乙型肝炎的关键是对HBV 的长期抑制或消除HBV[３],拉米夫定(LAM)具有良好的抗HBV 效果[４－５].对LAM 耐药的患者,临床上多采用无交叉耐药的抗病毒药物联合应用的方式进行治疗[６].本研究我们采用ETV 和ADV 联用治疗LAM 耐药患者,取得了良好的效果,现报告如下.
１ 资料与方法
１．１ 一般资料 选择２０１３年１月至２０１４年１月在我院接受治疗的慢性乙型肝炎患者１２３例进行研究,随机数字法将患者分为治疗组(６２例)和对照组(６１ 例).治疗组男４８例,女１５例;平均年龄(４２．０５±６．３４)岁.对照组男５１例,女１２例;平均年龄(４３．１８±５．４７)岁.两组患者基线资料对比均无统计学差异(p＞０．０５),具有可比性.
１．２ 纳入和排除标准纳入标准 ①符合慢性乙肝的诊断标准[７];②HBeAg 检查阴性;③乙肝基因耐药测定显示LAM 耐药;④HBV－DNA 拷贝＞１０６拷贝/mL,ALT＞４０u/L;⑤患者对研究知情并表示愿意配合研究.排除标准:① 肾功能不全;②合并有甲肝、丙肝、丁肝等感染;③孕期、哺乳期妇女;④患者有药物性肝炎、免疫性肝炎、原发或转移性肝癌、肝硬化失代偿期等疾病;⑤患者有精神疾患,不能配合研究.
１．３ 治疗方法 基础治疗:两组患者均给予保肝和对症支持治疗.治疗组:在基础治疗的基础上,ADV１０mg口服,１次/d,ETV０．５mg口服,１次/d;对照组:基础治疗的基础上,ADV１０mg口服,１次/d,LAM１００mg/d口服,１次/d.所有患者均以４８周为一疗程,至少治疗１疗程.
１．４ 观察指标 ①两组患者均于治疗前、治疗后４周、１２周、２４周、４８周采集空腹静脉血,检查两组患者的HBV－DNA 和ALT,并对不良反应进行记录.疗效观察指标:HBV－DNA 转阴率＝ ＜１０３ 拷贝/mL 的例数/总例数×１００％,ALT复常率＝ALT恢复正常例数/总例数×１００％.②治疗前和疗程结束后采用瞬时弹性超声成像(fibroscan,FS)测定肝脏瞬时弹性值(liverstiffnessmeasurement,LSM). １．５ 统计学处理 本研究所有数据均采用SPSS１９．０进行统计处理,计量结果以均数±标准差表示,采用t检验,计数结果以率或百分比表示,采用χ２ 检验,均以p＜０．０５为有统计学差异.
２ 结果
２．１ 治疗后HBV－DNA 复阴率比较结果见表１.２．４ 不良反应 治疗组出现胃肠道反应１例,发热乏力１例;对照组出现乏力１例,肌酸激酶增高１例,胃肠道反应２例(p＞０．０５).
３ 讨论
HBeAg由HBV 的基因组C区的前C基因编码合成,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的HBeAg分泌受阻或缺失主要是原因是HBV 前C基因G１８９６A 变异导致HBeAg 前体翻译提前终止,mRNA 的转录水平下降,血液中的HBeAg因此表现为阴性[８].HBeAg阴性慢性乙肝近几年的发病率逐渐增高,和HBeAg阳性慢性乙肝相比,HBeAg阴性慢性乙肝的病情组发缓解率低,有发展为展性肝硬化和肝癌危险.目前临床上公认的对HBV 有确切治疗效果的药物有两大类:一类是α－ 干扰素,一类是核苷类食物,而干扰素对HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效欠佳,拉夫米定目前是临床应用最广泛的药物.LAM 进入HBV 感染的肝细胞后,可转化为三磷酸LAM,作用于HBV 聚合酶的反转录活区酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸基序,LAM 对降低HBV－DNA 的疗效确切,不良反应少,但需要长时间治疗,而长时间使用LAM 会增加耐药的风险,４年的耐药突变率超过６０％.ADV 和ETV 也是核苷类似物抗HBV 药物,ADV 含有硫酸基因,同等剂量下较LAM 的抗－HBV 效力更强,临床应用治疗LAM 耐药的HBV 感染患者取得了较好的效果.ETV 单药应用或与ADV 联合应用,可减少耐药的发生,而ETV 与ADV 体外研究显示二者有协同抗病毒的作用.本研究显示,治疗组HBV－DNA 转阴率、ALT 下降水平和ALT转阴率均优于对照组,显示ETV 和ADV 联合应用效果优于LAM 和ADV 联合应用.既往对慢性乙肝患者肝脏炎症和纤维化的判定多采用肝穿刺的方式,肝穿刺是有创治疗,有一定并发症发生率,患者不易接受.LSM 是近年来兴起的一种新型的评价肝脏纤维化和炎症程度的手段,临床研究显示,LSM 反映的肝脏炎症和纤维化程度和肝穿刺的结果有良好的一致性.本研究显示,治疗组LSM 的下降程度高于对照组,说明ETV 联合ADV 治疗,可降低慢性乙型肝炎患者的肝脏弹性,治疗的有效性优于LAM 和ADV 联合.综上所述,ETV 联合ADV 治疗对LAM 耐药的HBeAg阴性慢性乙肝有良好的效果,未增加不良反应发生率,有较高的临床价值.
参考文献[１] Funk ML,Rosenberg DM,Lok AS．World－ wideepidemiologyofHBeAg－negativechronichepatitisBandassociatedprecoreandcorepromotervariants[J]．JViralHepat,２００２,９(１):５２－６１．[２] PengJ,LuoK,ZhuY,etal．ClinicalandhistologicalcharacteristicsofchornichepatitisBwithnegativehepatitisBe－antigen[J]．ChinMedJ(Engl),２００３,１１６(９):１３１２－１３１７．[３] 肖吉,陈文,刘玉元,等．LAM 治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效相关因素分析[J]．第三军医大学学报,２０１１,３３(８):８３５－８３７．[４] WestlandCE,YangH,DelaneyWE,etal．Activityofadefovirdipivoxilagainstallpatternsoflamivudine－resistanthepatitis B virusesinpatients[J]．JViralHepat,２００５,１２(１):６７－７３．[５] Yuen MF,FungJ,WongDKH,etal．PreventionandmanagementofdrugresistanceforantihepatitisBtreatment[J]．LancetInfectDis,２００９,９(４):２５６－２６４．[６] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(２０１０年版)[S]．中华肝病杂志,２０１１,１９(１):１３－２４．[７] 万学发,万秭新．ADV 单用或联合LAM 治疗耐药性慢性乙型肝炎[J]． 中华医院感染学杂志,２０１０,２０(６):８６０－８６２．[８] 朱建荣,褚卫明,周文光,等．ETV 或LAM 联合ADV 治疗对LAM 耐药乙型肝炎的研究[J]．河北医药,２０１４,６(２２):３４４６－３４４７．
论文作者:毕仲幸
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/3/4
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