张晨敏(艾美康淮生物制药（江苏）有限公司 江苏 泰州 225300)
张晨敏，1991~，男，汉，籍贯：江苏泰兴，职务：验证中心经理，学历：硕士研究生，研究方向：生物医药化工。
摘要：药包材是影响药品质量的诸多因素中十分关键的一部分。直接接触药品的包装材料在与药品接触时，可能会发生脱落、迁移、渗透、吸附等诸多情况，进而影响药物质量。药包材相容性试验正是为了考察药品包装材料与药物之间是否会发生相互作用从而影响药品质量，其目的在于保证药物的安全性、有效性和均一性。本文将结合相关指导原则简单介绍药包材相容性试验中的研究项目和检测方法。
关键词：相容性 玻璃脱片 可提取物 迁移试验
中图分类号：R 文献标识码：A 文章编号：1439-3768-（2018）-08-CR
随着药物生产工艺的逐步发展，药品的包装材料越来越丰富，有玻璃制品、塑料制品、铝箔制品、橡胶制品等，不同种类的包材有着迥异的材料、组分，理化性质天差地别。直接接触药品的包装材料既要为药品提供保护，保证药品的稳定性使其能够满足预期的药用要求，还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。直接接触药品的药包材由于材料、配方、工艺的不同，可能会引起药品成分的迁移、吸附或者降解，导致药品失效甚至产生严重的副作用。因此，在药品研发阶段选择包装材料或者更换药品包装材料时，必须充分验证药包材是否适用于预期用途，充分评价其对药物稳定性的影响。国家食品药品监督管理局发布了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》等一系列文件对药品包装材料的相容性进行规范管理，为药品包装材料相关研究提出了明确的指导原则与质量标准，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。本文将结合相关指导原则介绍药品包装材料相容性试验中的研究项目和检测方法。
1.玻璃脱片研究
主要目的是预测玻璃容器发生脱片的可能性，通常采用模拟药品的溶剂，在较剧烈的条件下，对玻璃包装进行的试验研究［1］。
1.1处理方法
针对1～3批玻璃容器进行玻璃脱片研究。模拟溶剂首选含目标药物的注射剂，如果药物对分析方法产生干扰，可选择不含活性成分的空白缓冲液作为模拟溶剂。应结合药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最极端条件，并选择更强烈的试验条件，如加热、回流或超声、振荡等［1］。
1.2检测项目和检测方法
Roseman等通过扫描电镜（SEM）考察玻璃容器内表面的情况。Ogawa等利用扫描电镜-X射线能谱分析(SEM-EDX)研究玻璃脱片，发现脱片中包含Al、P及O这三大主要元素，但没有 Si，是常见的玻屑的组成成分。Wen ZQ发现利用微分干涉差显微镜（DIC）能够免于切割玻璃样品，在不破坏玻璃样品的情况下对玻璃表面进行分析。李烨等［2］发现，可以利用动态二次离子质谱仪 (D-SIMS)对玻璃脱片区的化学成分进行研究，可采用原子力显微镜(AFM)提供的三维表面图进一步观察玻璃脱片区的情况。可采用动态二次离子质谱仪(D-SIMS)开展深度剖面分析，确定被侵蚀区的化学成分，为更深入认识玻璃脱片的机制。若要进一步描绘玻璃容器内壁的特征，可采用原子力显微镜( AFM)进行观察。相对于SEM，AFM具有许多优点。不同于电子显微镜只能提供二维图像，AFM能提供真正的三维表面图。Guadagnino 等在研究玻璃脱片时，考察了不同pH和不同浓度氯化钾溶液作为提取介质的，采用电感耦合等离子体原子发射光谱法 (ICP-AES)检测溶液中 SiO2浓度，以判断玻璃受侵蚀程度。
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2.可提取物和迁移试验研究
可提取物研究是指采用适宜的溶媒、药品或模拟药品，选用一定的提取方式和提取条件，在较严苛的条件下，对密封件材料或包装容器系统进行的提取试验/模拟提取试验研究。迁移物质研究应针对根据提取试验结果分析的潜在迁移物质和药品放置过程中产生的降解或新生成物质进行考察［7］。
2.1提取介质和方法
提取介质首选药品溶液或复溶后的药品溶液［3］。当以药品溶液或复溶后的药品溶液为提取介质存在明显的测定干扰时，可优先选择不含活性成分的空白制剂溶液或接近药品溶液性质的替代溶液（模拟药品）。
常用的提取方式包括在提高温度条件下的加速提取、超声提取、索氏提取、回流提取和强化的灭菌工艺循环提取等［3］。各种提取方式都具有各自的优点和局限，可根据药品及包材的特性综合考虑选择适合的提取方式。
2.2检测项目和方法
Xiao 等利用HPLC法测定了注射剂中胶塞浸出物二硫代氨基甲酸锌、BHT、二苯胺、硫磺、戊基苯酚和抗氧剂1010等。Danielson 等建立了用GC-FID 法测定易挥发物质的方法。Milano 等利用梯度洗脱的 HPLC 法辅以 GC-MS 法对浸出物在不同溶媒中的差异进行对比确认。张亚伟等［4］对比确认了正己烷作为提取溶剂用于气质联用法测胶塞中抗氧化剂BHT效果较好。姜晓辉［5］应用用毛细管柱气相色谱法、氢火焰离子化检测器、外标法测定药包材中BHT的含量，用GC－MS对BHT定性分析。刘志刚等［6］对温度对抗氧化剂迁移的影响，基于有限差分方法借助 MATLAB 科学软件对这一过程进行了数值模拟并与实验结果作了对比分析。刘兴兰等［7］用石墨炉原子吸收分光光度法(GF－AAS法)测定了玻璃中硅的迁出量，用电感耦合等离子体质谱法(ICP－MS法)测定了玻璃中硼的迁出量。唐健等［8］用采用微波消解-电感耦合等离子体发射光谱法（ICP- AES）测定布洛芬注射液中的硼、铝、钡、硅元素含量。
3.安全性评估
根据指导原则及相关报道［1］［3］，可查阅和计算元素和有机组分的人每日允许暴露量（PDE）值。如果浸出物含量低于人每日允许暴露量（PDE）值或安全性阈值（SCT）时，可认为浸出物的水平对人体产生的风险是可以接受的。如果浸出物的含量高于PDE，则认为浸出物的水平所产生的风险是不可以接受的。在这种情况下，建议更换包装组件。如果浸出物的含量高于SCT，需对化合物进行鉴定，并明确是否存在警示结构。如存在警示结构，建议更换包装组件，如不存在警示结构，则该浸出物的含量不得超过界定阈值（QT）值，否则应进行毒理学评估。
参考文献：
[1]国家食品药品监督管理总局.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则 (试行) [EB/OL].
[2]李烨,张毅兰.药用玻璃容器内表面耐受性研究现状[J].中国医药工业杂志,2014,45(12):1186-1191.
[3]国家食品药品监督管理总局.化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行） [EB/OL].
[4]张伟亚，王成云，张少文．气质联用法测定医用橡皮塞中防老剂BHT［J］．化学研究与应用．2005，17( 1) : 103 － 104．
[5]姜晓辉． 塑胶食品与药品包装材料中 BHT 的测定［ J］ ． 化学分析量． 2009，18( 3) : 65 － 66．
[6]刘志刚，胡长鹰，王志伟． 3 种聚烯烃抗氧剂迁移的试验分析及数值模拟［ J］ ． 包装工程． 2007，28( 1) :1．
[7] 刘兴兰,张向崇,兰俊.药用玻璃包装容器相容性试验中硅、硼迁移量测定的研究[J].药物分析杂志,2015,35(11):2024-2027.
[8]唐健,朱晓蕾,张厚森.微波消解-ICP-AES法测定布洛芬注射液包材相容性研究中微量元素含量[J].化学工程师,2018,32(04):30-32+36.
论文作者:张晨敏
论文发表刊物:《药物与人》2018年8月
论文发表时间:2018/11/7
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