1.内蒙古医科大学研究生学院 呼和浩特 010050；2.内蒙古医科大学附属医院神经内科 呼和浩特 010050
摘要：阿尔茨海默病（AD) 是一种中枢神经系统变性疾病，随着人口老龄化加剧，AD患病率逐渐升高，将对社会及家庭造成严重负担。随着全基因组关联研究进展，发现许多与AD相关易感基因，本文将对近年来与AD相关基因进行综述。
关键词：阿尔茨海默病；GWAS；易感基因
阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的原因，早期主要表现为记忆力下降，随着疾病进展，逐渐出现注意力障碍，视空间障碍，执行功能障碍以及行为、性格、人格改变。病理特征为神经元丢失，胞外β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和胞内神经纤维缠结形成。根据发病年龄，AD可分为早发型AD（<65岁）和晚发型AD（>65岁）。研究认为早发型AD（EOAD）主要由淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）、早老素2（PSEN2）基因突变引起，而晚发型AD（LOAD)几乎不携带显性遗传模式的突变，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。全基因组关联研究（genome-wide association，GWAS)的出现，使研究者有可能在全基因组范围内寻找易感基因，为探寻LOAD 的遗传基础带来了新的视角。现就 AD的基因研究现状综述如下。
CLU基因
CLU基因定位于8p21-12，由于其功能上与APOE相关，是继APOE后较早被研究的易感基因。CLU 可能通过调节 Aβ 的聚集和清除、脂代谢和炎性反应等来参与 LOAD 的发病。通过 GWAS 分析研究，CLU 基因上的多态位点 rs9331896，rs2279590，rs9331888，rs11136000，rs9331942，rs7831810，rs1532277 与 AD相关。CLU的rSlll36000位点有三种基因型，CC型，CT型，TT型，T等位基因降低高加索人群患AD的风险，CLU rSlll36000与 LOAD发病相关联[1-2]。有研究认为血浆Clusterin蛋白水平与AD患病率和疾病严重程度相关，但与AD发病率无关[3]。clusterin水平可能有助于判断AD预后，具有潜在的重要临床价值。
ABCA7基因
三磷酸腺苷结合盒转运体（ABC）A7是ABCA家族重要成员，主要参与分子跨膜转运。人类ABCA7基因位于19p13.3。一项对74046人进行的荟萃分析发现ABCA7基因的多态性位点rs3764650和rs4147929可增加AD风险[4]。在AD患者大脑中，rs3764650与神经炎斑块负荷相关[5]。APP转基因小鼠中发现ABCA7的缺失增加了大脑中Aβ的沉积，ABCA7可能通过胆固醇代谢或清除Aβ而影响AD风险[6]。
CR1基因
补体受体1（CR1）基因编码CR1蛋白。人类CR1基因位于lq32上。通过研究海马区和内嗅皮质的MRI特点，发现CR1异常的青年人发生LOAD的风险明显增加，并且发现CR1与AD的病理改变及认知功能的减退密切相[7]。有研究发现CR1可能参与外周血循环中Aβ的清除，从而降低脑内A β浓度，但AD患者体内这种清除机制有所缺陷[8]，所以，CR1在AD发病进程中具有神经保护作用。Lambert等[9]人通过大样本全基因关联研究发现CRI基因多态性是高加索人LOAD的遗传易感因子，位点rs6656401和rs3818361 SNP可能影响LOAD的发病风险。另外rs4266886，rs61822977也可增加 AD 患病的风险。
PICALM基因
PICALM基因编码磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装（PICALM)蛋白，在细胞受体的胞吞作用中发挥着重要作用。一项研究发现干扰鼠脑内网格蛋白介导的内吞作用后，APP内摄和Aβ释放也均减少，故APP就是通过胞吞途径进入细胞的，胞吞后的APP被转运进溶酶体降解而产生Aβ，因此APP被胞吞及其之后的经过处理工程表明了PICALM参与Aβ水平的调节[10]，推测基因介导的PICALM功能改变破坏了正常突触囊泡循环，从而导致了突触功能的混乱，进而增加LOAD的发病风险。在高加索裔美国人中进行的研究表明PICALM rs3851179基因多态性与LOAD具有相关倾向[11]。在欧洲人中进行的GWAS研究表明PICALM rS3851179基因多态性与LOAD相关[9]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
其他基因
SORL1 基因位于11q23.2，是最初通过候选基因方法被确定的AD风险基因[12]。当SORL 1表达降低时APP向Aβ生成增多从而增加了AD发病的风险。中国南方汉族人群中的研究发现 SORL1 rs1784933与 LOAD 发病相关[13]。EPHA1 rs11767557与降低LOAD风险相关，CD2AP rs9296559和rs9349407与增加LOAD风险相关[14]。通过大样本 GWAS分析[4]，也发现了许多AD新的易感基因，包括CASS4，CELF1，DSG2，FERMT2，HLA-DRB5-DBR1，INPP5D，MEF2C，NME8，PTK2B，SLC24H4-RIN3和ZCWPW1，但这些基因在AD中的作用尚不明确。
AD是一种多基因复杂疾病，随着GWAS和二代测序的发展，相信发现更多的新的易感基因及常见、罕见突变，为了解 AD 的形成机制及对 AD 的防治提供新的方向。
参考文献：
[1]Carrasquillo MM，Belbin O，Hunter TA，et al.Replication of CLU，CR1，and PICALM associations with alzheimer disease[J].Arch Neurol，2010，67：961-964.
[2]Mengel-From J，Christensen K，McGue M，et al.Genetic variations in the CLU and PICALM genes are associated with cognitive function in the oldest old[J]. Neurobiol Aging. 2011，32（3)：554.e7-11.
[3]Schrijvers EM，Koudstaal PJ，Hofman A，et al. Plasma clusterin and the risk of Alzheimer disease[J].JAMA.2011，305（13)：1322–1326.
[4]Lambert JC，Ibrahim-Verbaas CA，Harold D，et al. Meta-analysis of 74，046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet .2013，45：1452–1458.
[5]Shulman JM，Chen K，Keenan BT，et al. Genetic susceptibility for Alzheimer disease neuritic plaque pathology[J]. JAMA Neurol.2013，70：1150–1157.
[6]Kim WS，Li H，Ruberu K，et al.Deletion of Abca7 increases cerebral amyloid-beta accumulation in theJ20 mouse model of Alzheimer’s disease[J]. J Neurosci.2013，33：4387–4394.
[7]Chibnik LB，Shulman JM，Leurgans SE，et al. CR1 is associated with amyloid plaque burden and age-related cognitive decline[J]. Ann. Neurol. 2011，69，560–569.
[8]Rogers J，Li R，Mastroeni D，et al. Peripheral clearance of amyloid beta peptide by complement C3-dependent adherence to erythrocytes.Neurobiol Aging[J]，2006，27（12)：1733-1739.
[9]Lambert JC，Heath S，Even G，et al. Genome-wide association study identifies variantS at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease [J].Nat Genet，2009，41（10)，1094-1099.
[10]Cirrito JR，Kang JE，Lee J，et al. Endocytosis is required for synaptic activity-dependent release of amyloid-beta in vivo[J].Neuron. 2008，58（1)：42-51.
[11]Kamboh MI，Minster RL，Demirci FY，et al.Association of CLU and PICALM variants with Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging. 2012；33（3)：518-21.
[12]Lee JH，Cheng R，Honig LS，et al.Association between genetic variants in SORL1 and autopsy confirmed Alzheimer disease[J]. Neurology 2008，70：887–889.
[13]Feng X，Hou D，Deng Y，et al. SORL1 gene polymorphism associate with late-onset Alzheimer ’ s disease [J]. Neurosci Lett.2015，584（1)：382-389.
[14]Naj AC，Jun G，Beecham GW，，et al.Common variants at MS4A4/MS4A6E，CD2AP，CD33 andEPHA1 are associated with late-onset Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet2011，43：436–441.
作者单位：010050 呼和浩特 内蒙古医科大学附属医院神经内科（呼日勒特木尔）；内蒙古医科大学研究生学院（其勒木格）
第一作者：其勒木格 女 蒙古族 1991出生 在读研究生Email：15248137489@163.com
通讯作者：呼日勒特木尔 .Email：hurile1992@163.com 主任医师 联系电话：13354713475
论文作者:其勒木格1,呼日勒特木尔2
论文发表刊物:《健康世界》2017年28期
论文发表时间:2018/3/8
标签：基因论文; 风险论文; 高加索论文; 蛋白论文; 多态性论文; 易感论文; 内蒙古论文; 《健康世界》2017年28期论文;