广西医科大学第一附属医院心血管病研究所 广西南宁 530021
摘要：血管的结构和功能异常是绝大多数心血管疾病的病理基础，大电导钙激活钾通道（Large-conductance calcium-activated potassiumchannels，BKca）是血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）上有着丰富表达的重要的离子通道，对维持 VSMCs 的膜电位水平及血管的张力和舒缩状态、调节VSMCs的增殖与凋亡以及表型转换具有重要的作用。本文就BK Ca在调节血管生理与病理状态下的作用进行综述。
关键词：大电导钙激活钾通道；血管平滑肌细胞；离子通道
目前，心血管病死亡仍占城乡居民总死亡原因的首位，并且，心血管病患病人数仍在快速增长。高血压以及以血管病变为基础的动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）性心血管疾病占了其中绝大多数。动脉血管的异常收缩使外周阻力增加可导致高血压，VSMCs的表型转换、增殖迁延与凋亡是AS形成的重要环节。BK Ca在VSMCs上表达丰富，影响着细胞的病理生理功能，对血压以及AS的形成和发展有着重要的调节作用，以此为干预靶点，将提供新的治疗策略［1-3］。
1 BK Ca通道概述
BK Ca通道是三种钙激活钾通道中电导最大的一种，在VSMCs及神经元细胞中含量最丰富［1，4］。BKCa 由４个孔道形成蛋白α亚基与辅助调节蛋白β亚基组成，α亚基则由7个跨膜单位（Ｓ0～Ｓ６）组成，由Slo1（KNCMA1）基因编码，几乎在哺乳动物所有组织中均有较恒定表达［5］，β亚基有4种亚型（β1 ～ β4），其中，β1亚型具有高度的组织特异性，在VSMCs表达最高，由KCNMβ1基因编码。一般情况下，每个通道包括 4 个α亚单位和 4 个β亚单位，每个α亚单位结合一个β亚单位形成 BKCa 通道的四聚体结构［6］，但有时这种组合也是可变的，可以少于4 个β亚单位来表达［7］。a亚单位7个跨膜包中SO片段连着胞外的-NH2末端，是BKcaβ亚单位调节的关键位点，其与β亚单位结合，后形成BKCa通道的四聚体结构维持其正常功能并发挥对β亚基的调节作用［8］。BK Ca通道可被特异性激动剂 NS1619 所激活，被四乙胺（tethaethylammonium，TEA）、北非蝎毒素（charydotoxin，CHTX）、非洲蝎毒（iberiotoxin，IBTX）及Ｐａｘｉｌｌｉｎｅ等阻断［9，10］。
2 BK Ca通道对VSMCs的生理性调节作用
研究表明［11］，BK Ca 通道可携带VSMCs细胞膜上70%~80%外向K+电流，因而对VSMCs膜电位的维持和血管肌源性调节起着非常重要的作用。血管的肌源性调节即是各种因素使血管平滑肌细胞去极化，Ｃａ２＋ 内流增加，血管收缩，同时激活钙激活钾通道，引起Ｋ＋ 外流增加，使膜去极化程度降低，血管渐舒张使得局部微循环的血流量保持稳定。采用 BKca 通道特异性阻滞剂 IBTX 阻滞 BKca 通道后，可使血管明显收缩，提示 BKca 通道参与了血管收缩和舒张活动的生理性调节［12］。BK Ca 通道的开闭主要受细胞膜电位和细胞内Ca2+浓度的调控。VSMCs兴奋时细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，Ca2+从胞外流向胞内，胞内Ca2+浓度的升高产生的钙脉冲，作用于肌质网终末池上的兰尼碱受体敏感性钙通道，诱发钙火花，通过β1亚基的调节，引起 BKca 开放，产生瞬时外向钾电流使膜复极化、超极化，电压依赖性钙通道关闭，钙内流减少，胞内Ca2+浓度下降、血管舒张。这种由BK Ca介导的细胞膜复极化和血管舒张，拮抗了细胞膜去极化和血管收缩，维持了血管的正常功能［13］。此外，BK Ca通道还受细胞膜上其他离子通道以及花生四烯酸、蛋白激酶 A、蛋白激酶 C、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）II 等信号分子的影响，共同调节VSMCs的收缩和舒张。
3 BK Ca通道与高血压
动脉张力增高使得外周阻力增加是高血压形成的一个重要因素。那么，高血压时对动脉张力有着重要影响的BK Ca通道变化如何呢？Ｙａｎｇ 等［14］ 报道，在中国汉族高血压患者肠系膜动脉VSMCs中，BK Ca通道 β1亚基KCNMB1 基因的 mRNA 和蛋白均表达降低，BK Ca通道α亚基 KCa1.1 基因和蛋白表达无明显变化；BK Ca通道的全细胞电流密度、瞬时外向钾电流、钙离子敏感性均降低。导致血管舒张功能障碍，血压升高。Cheng等［15］ 报道，在老年高血压患者中，肠系膜动脉VSMCs BK Ca通道α亚基、β1 亚基mRNA、全细胞电流密度、瞬时外向钾电流、钙离子敏感性均明显降低。在动物实验中，也可看到类似结果，自发性高血压大鼠，VSMCsBK Ca通道 β1 亚基表达下降、钙敏感性下降［16］。敲除大鼠β1 亚基后，VSMCs的血管张力上升，血压亦显著上升［17］。相反，提高 BK Ca通道β1 亚基的活性和功能后可以使高血压得到有效控制［18］。这提示了β1 亚基在BK Ca通道负反馈调节血管张力，保持血管适度舒缩状态中的重要作用。慢性间歇性高压性缺氧通过上调BK Ca通道β1 亚基，活化BK Ca通道，使肠系膜动脉松弛，被认为是抗肾血管性高血压的机制之一［19］。然而，也有不少不一致的研究结果。Ｘｕ等［20］报道，醋酸脱氧皮质酮－盐敏感性高血压大鼠肠系膜VSMCsBK Ca通道电流较对照组增加，认为这可能是高血压早期拮抗血管收缩而产生的BK Ca通道的代偿作用。冷应激致高血压的大鼠主动脉VSMCsBK Ca通道电流也较对照组明显增大［21］。目前，对于高血压VSMCs BK Ca 通道表达上调、功能增强的解释趋向于是对高血压动脉血管兴奋收缩或痉挛的适应性反应，以保证重要器官的血供。还有研究发现，敲除 BK Ca 通道β1 亚基的小鼠24小时平均血压并没有显著性差异［22］。
4 BK Ca通道与AS
动脉粥样硬化的形成是多种因素共同作用的结果。而其中，VSMCs的表型转换、增殖迁延与凋亡均参与其中。中膜的VSMCs有收缩型和合成型两种，其中收缩型具有收缩、调节血管张力和维持血压等功能，但不表现增殖能力，主要表达BK Ca，当生长环境改变时，VSMCs 表型发生可逆性转换，变为合成型，主要表达IK Ca，VSMCs从中膜迁入内膜，出现致炎和高增殖表型，进而参与斑块形成［23］。研究表明［24］在大鼠主动脉球囊损伤两星期后，内膜VSMCs增殖同时发现BKCa表达下调和IKCa表达上升，提示VSMC增殖过程中发生了表型转换，即BKCa由收缩表型转换为增殖表型IKCa。Wiecha 等［25］报道，冠状 AS 斑块SMCs BK Ca 比正常冠状动脉 SMCs BK Ca 有较高的通道活性。而AS的危险因素7-酮基胆固醇则呈时间和浓度依赖性下调AS SMCs BK Ca通道β1亚基KCNMB1 基因［26］。β1亚基表达的下调，细胞膜更易于去极化，细胞内 Ca2+流增加，SMCs 收缩导致血管阻力增加，致使内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化的发生发展。Ivanov 等［27］报道，在大鼠小脑延髓池中注入表皮生长因子（EGF），能上调SMCs增殖细胞抗原（PCNA）的表达，并被 BKca 特异阻断剂 iberiotoxin 所阻断，提示 BKca 通道介导了 EGF 引起的 SMCs的增殖。我们在体外用低浓度的TEA 处理体外传代培养的家兔胸主动脉，结果显示，TEA呈浓度依赖性地抑制SMCs 增殖［28］。钱济先等［29］报道，采用 Kca 的阻断剂 TEA 可以使体外培养的兔股静脉 SMCs 增殖。与我们的结果不一致，可能是由于采用的较高浓度的TEA，未能特异性阻断BK Ca通道有关。文献报道［30］活化BKca 通道可以诱导大鼠脑血管SMCs凋亡增加。
5 结语
众多研究结果表明，BK Ca通道在维持血管的正常生理功能、调节以血管病变为基础的心血管疾病方面具有重要的作用。以此为靶点将为我们开辟新的治疗途径。同时，一些实验结果的不一致，尚需我们客观科学地评价，采取更加严谨的实验来不断完善。
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基金项目：广西自然科学基金项目（2010GXNSFA013175）
论文作者:杨国勋,农丹鹏
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第9期
论文发表时间:2017/8/9
标签：通道论文; 血管论文; 高血压论文; 表型论文; 动脉论文; 细胞膜论文; 细胞论文; 《中国误诊学杂志》2017年第9期论文;