(1浙江省嘉兴市第一医院心内科 314000)
（2嘉兴学院医学院 314000）
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）33-0142-02
充血性心力衰竭和原发性高血压同为危害人类健康的重大疾病，高血压又是导致心力衰竭的最主要原因之一。现在已有越来越多的证据显示：高血压是一种低度炎症性疾病，炎症与高血压相互影响，互为因果，炎症应答不仅参与了高血压的发生和发展，而且是高血压靶器官损伤的重要致病因素，在高血压导致左室重构及心力衰竭的过程中，炎症反应同样与心肌纤维化并存于病变部位，提示两者之间存在着内在相关联系。
全面认识高血压在左室重构及心力衰竭的发生发展过程中的病理生理机制，是制定高血压防治策略的根本依据。随着神经内分泌激活及心室重构理论的提出，血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂的应用为改善心力衰竭的远期预后发挥了重要的作用，但仍没有完全防止左室重构及心力衰竭的进行性发展，提示存在着某些发病机制有待进一步阐明。近年研究发现，炎症细胞因子作为一种新型的神经体液因子在高血压心力衰竭的发生发展中起着重要的作用，甚至在心力衰竭出现前便可出现多种炎症细胞因子（如TNF-α、白细胞介素类、趋化因子类、黏附分子类等等）水平的升高，相应的一些炎症介质受体也发生适应性调节，这些生物活性物质在诱导心肌细胞肥大、调亡、死亡以及调节心肌间质重构中均具有重要的作用[1]。由此，投身于该领域研究的学者们近年来提出了免疫激活机制，致力于寻找参与这一过程的重要炎症介质，干预激活的炎症介质，期望由此进一步改善高血压及所致心力衰竭的长期预后。在临床上，国内外尝试了一系列探索，试行各种抗炎治疗心力衰竭的临床实验，如为心力衰竭病人采用单克隆抗体及受体融合蛋白特异性拮抗肿瘤坏死因子的实验治疗[2]。
然而，至今为止，单一对抗某一种炎症因子和/或其受体及相关介质的临床实验均未能取得满意的疗效，此种原因值得深思。我们认为：（1），作为机体完整的一套防御机制，与神经内分泌调节相比可能更为复杂，炎症介质系统的激活构成了一个复杂的相互调节的网络，只对其中某一个因素进行干预，其干预作用会被系统相应的其它因素调节而抵消。高血压及其导致的心力衰竭，伴随的免疫激活实际上是一种免疫失能，即在促炎症介质与抗炎症介质相互作用上的不平衡，共同导致心力衰竭向炎症方向发展。因此，只有从综合角度或者从免疫平衡障碍的角度去实施干预，才可能取得突破。（2）此外，既往对抗炎症介质治疗高血压、心力衰竭等的临床实验对抗炎症介质的临床实验绝大多数只涉及涉及疾病过程的下游，即在疾病晚期或终末期，如心功能III级以上的高血压病III期、心力衰竭、心肌梗死等。；此时进行临床干预固然符合临床治疗的目的，但从疾病发生发展全程来看但综观疾病发生发展的全过程，肯定在病程上游加以干预干涉、早期干预及并针对疾病始动因素进行临床干预会取得较大的成疗效。尽管早期并全程干预所耗的时间长、工作量重，但会可为社会及病人及社会带来更大的益处，符合“预防为主”的医疗原则。
炎症自始动到最终引起组织损伤，核因子kappa Β(NF-κΒ)是其过程中的一个关键环节和路径，是诱导炎症细胞因子产生的最重要的一个核转录因子蛋白, NF-κΒ调控多种炎症介质基因的转录和表达，参与了细胞的生长、存活、分化、凋亡、炎症反应的调节，介导了多种炎症性及免疫相关性疾病的病理过程。对于心血管系统，NF-κB的激活能够调控炎症细胞因子的基因转录和表达，随之而来的炎症细胞因子级联反应诱导心肌细胞生长、促进心室重构、诱发细胞凋亡、引起心肌肥厚和心肌纤维化；并诱发血管内皮细胞的氧化应激、NO损伤、凋亡，促进动脉硬化。
Hamid的研究组[3]在2011年发现，在心力衰竭中，心肌细胞NF-κB的组成亚单位p65会引起心肌重构、细胞凋亡和细胞内质网异常。如持续抑制NF-κB信号通道，炎症因子如IL-1、IL-6和TNF- 释放减少，细胞凋亡的水平减低。这个结果有力支持NF-κB信号通道长期处于激活状态会引起持续的炎症并导致心肌细胞大量凋亡，最终有害于心脏。这是NF-κB直接针对心力衰竭的最新研究结果，令人兴奋。但遗憾的是，作者和前述的大多数研究一样，未在无心力衰竭状态下和心力衰竭的不同阶段进行连续观察。此外，该研究同样是在病程的最下游—心力衰竭已经形成的情况下进行的，而临床很多病理状态一旦形成，再加以处理，尽管某些指标可能好转，或短期内有效，但总体上是很难或不可能逆转的。因此必须在病程的中上游切入，有防病于未然的概念。NF-κB作为众多炎症介质调控网络中的中心环节，对其进行直接的干预势必将比单一拮抗某一种炎症介质更为有效，这一理论认识无论在感染性疾病的治疗，还是在恶性肿瘤、急性心肌梗死、缺血再灌注损伤、抗移植排斥反应、抗动脉粥样硬化、预防再狭窄的研究中均取得了明显的成绩。
近年来国内外的研究中，有许多有意义的发现，如他汀类药物在心血管疾病中除了降脂外的抗炎作用外，对免疫信号系统和NF-κB有较为肯定的抑制作用。很多医学工作者使用其他各种药物和生物活性物质以至核苷酸片段，都取得了一定效果。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆如Frantz等[4]破坏心肌梗死小鼠的NF-κB亚基p50，能预防梗死后心室扩张，降低死亡率；Sorriento等[5]在心室肥厚动物模型心内注射AdGRK5-NT，抑制NF-κB调控的肥厚相关基因，结果显示左心室肥厚程度有所下降。
吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）是最早被证明的NF-κB活化选择性抑制剂，可通过金属螯合、抗氧化、抑制I-κB的降解等作用发挥对NF-κB活化的抑制，近来已将其用于临床实验。Gupta等[6]使用PDTC处理原发性高血压大鼠，发现左心室肥厚的原因部分由于NF-κB激活，部分由于后负荷增加，而PDTC引发的NF-κB活性抑制与心室肥厚减低相平行，但与血压无关。虽然此研究是在疾病的终末期进行的，无法说明在心肌肥厚之前使用PDTC有无效果，但此研究发现血压但结果发现血压、NF-κB活性抑制和心室肥厚程度之间的关系，提出NF-κB激活比高血压对于左心室的影响更大，是一个开启思路的结果发现。潘波等[7]研究发现异丙肾上腺素所致大鼠缺血性心肌损伤后心肌NF-κB被激活，心肌MCP-1 mRNA表达增加（P<0.01），血清MCP-1增高（P<0.01）；PDTC能够抑制NF-κB的激活，下调MCP-1 mRNA的表达及血清MCP-1水平（P<0.01），减轻心肌炎症反应，减小心肌损伤范围，但同时可导致肉芽组织替代受损心肌的延迟，最终实验第14天，治疗组左心室收缩末期内径较实验组减小（P<0.05），射血分数增加优于实验组（P<0.05）。由此得出；结论：为应用PDTC能够对心肌缺血损伤后的心室扩张、和心功能损害起到一定的防治作用，该作用可能主要得益于在心肌损伤急性期对心肌细胞的保护作用，其机制可能与抑制NF-κB的激活进而下调MCP-1的表达、减轻心肌炎症损伤有关。
小剂量的甲胺喋呤（MTX）作为一种非特异性免疫调节剂，被广泛应用于类风湿性关节炎的治疗，小剂量应用，疗效确切，副作用轻微，疗效/副作用比远远优于糖皮质激素，它的免疫调节机制也可能与其免疫调节机制也可能与NF-κB有关。龚开政等[8]将小剂量MTX联合常规治疗心力衰竭患者，随访10～16周，患者的NYHA分级、生活质量、运动耐量较常规治疗组有进一步的改善作用，两组的病死率、再住院率、心力衰竭加重等重要心脑血管事件发生率差异无统计学意义，不良反应的发生率也无明显差别。小剂量MTX治疗12周后患者外周血中TNF-α、IL-6、MCP-1、sICAM-1、CRP水平均较治疗前显著降低，而IL-10、SIL-Ra较治疗前却有显著升高，但IL-1ß、IL-8治疗前后无明显差别。在常规治疗组仅发现MCP-1的水平较治疗前有轻度的降低，但对于其他炎症递质并无明显的调节作用。这些结果提示，在常规抗心力衰竭治疗的基础上，MTX对心力衰竭时外周血中炎症递质可产生广泛的调节作用，但对同类炎症递质的作用却存在差异。这是否与MTX作用具有一定的细胞特异性有关，目前尚不清楚，很有必要在心力衰竭的动物模型上进行系统地进一步研究。
【参考文献】
[1] Song W,Lu X,Feng Q.Tumor necrosis factor-induces apoptosis via inducible nitric oxide synthase in neonatal mouse cardiomyocytes.Cardiovas Res, 2000, 45(3):595-602.
[2] Fichtlscherer S,Rossig L,Breuer S et al.Tumor necrosis factor antagonism with etanercept improves systemic endothelial vasoreactivity in patients with advanced heart failure. Circulation, 2001, 104(25):3023-3025.
[3] Hamid T, Guo SZ, Kingery JR, et al. Cardiomyocyte NF-κB p65 promotes adverse remodelling, apoptosis, and endoplasmic reticulum stress in heart failure. Cardiovasc Res, 2011, 89(1): 129-138.
[4] Stefan Frantz, Kai Hu, Barbara Bayer, et al.Absence of NF-κB subunit p50 improves heart failure after myocardial infarction. FASEB, 2006, 20(11): 1918-1920.
[5] Daniela Sorriento, Gaetano Santulli, Anna Fusco, et al. Intracardiac injection of AdGRK5-NT reduces left ventricular hypertrophy by inhibiting NF-κB–dependent hypertrophic gene expression. Hypertension,2010,56(4): 696-704.
[6] Sudhiranjan Gupta, David Young, and Subha Sen. Inhibition of NF-κB induces regression of cardiac hypertrophy, independent of blood pressure control,in spontaneously hypertensive rats.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005, 58(1): H20–H29.
[7] 潘波,杨成明,曾春雨等.吡咯烷二硫代氨基甲酸盐对大鼠缺血性心肌损伤后心室扩张及心衰的干预效应.第三军医大学学报, 2008, 30(22): 2128-2131.
[8] 龚开政,张振刚,李爱华等.氨甲喋呤对充血性心力衰竭患者的非特异抗炎作用.临床心血管病杂志,2005, 21(2):93-96.
基金项目：浙江省医学会临床科研资金项目（2011ZYC-A76），嘉兴市科技计划项目（2012AY1070-2）
论文作者:陈浩1,宋国杰2
论文发表刊物:《医药前沿》2015年11月第33期
论文发表时间:2016/5/3
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