广西藤县人民医院药剂科临床药学室 广西藤县 543300
【摘 要】骨痛是多发性骨髓瘤的常见多发症之一，患者常难以耐受其疼痛，既往常采用对症治疗、化疗等疗法缓解疼痛，但起效慢，且达不到理想的控制效果。唑来膦酸是一种新型双膦酸盐类药物，本品通过抑制破骨细胞活性及增殖，减少破骨细胞数量，以发挥抗骨重吸收的作用，从而逆转骨溶解病变的进展，有助于改善多发性骨髓瘤的骨痛，提高患者的生存质量。为此本文将对唑来膦酸对多发性骨髓瘤骨痛的治疗展开研究，以评价本品的止痛效果和安全性。
【关键词】唑来膦酸；多发性骨髓瘤；骨痛
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，简称MM）是一种血液系统恶性肿瘤，好发于40岁以上人群。骨痛是MM常见并发症之一[1]，影响患者的生存质量。止痛是改善患者生存质量的重要方法，既往临床上常采用对症治疗、化疗等疗法以减轻患者的疼痛，减少骨相关事件的发生。双膦酸盐类药物可显著减少或延缓骨折并发症的发生，预防骨相关事件的发生，减轻患者骨痛。为此，本文将对唑来膦酸对多发性骨髓瘤骨痛治疗展开研究，并对其治疗进展进行总结，以评价唑来膦酸的止痛效果和安全性，现综述如下。
1 多发性骨髓瘤骨痛的机制、特点及治疗原则
一般情况下，MM的骨痛症状在发病初始，通常疼感较轻，且呈游走性、间歇性，若患者活动时，则疼痛会逐渐加剧，疼痛发作时间初始为数周、数月发作，最后逐渐变为持续性疼痛，其疼痛程度较为剧烈，患者难以耐受[2]。
此外，因肿瘤细胞对骨质破坏，常易引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。有研究报道[3]，80%的MM骨痛患者的X线片显示骨骼异常，多发生弥漫性骨质疏松、病理性骨折、溶骨性改变等。
由于，MM的骨骼破坏机制与破骨性骨溶蚀增加有关，且有研究证明[4]，骨代谢更新的标志物与骨转移灶的病变程度和肿瘤负荷相关，并直接影响患者的临床预后质量。因此，临床治疗中应抑制破骨细胞活性和增殖，并调节骨骼代谢和钙的稳态水平，以逆转骨溶解病变的进展，从而改善临床预后，并达到缓解骨痛，提高患者生存质量的目的。
2 双膦酸盐类药物的应用情况
双膦酸盐是一种人工合成的焦磷酸盐化合物的类似物，可对抗破骨细胞的水解酶，抑制破骨细胞的活性和增殖，是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，对骨代谢异常疾病的防治已引起临床广泛关注[5]。该药物用于多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移的治疗，目前已在80多个国家广泛使用。
3 唑来膦酸对改善多发性骨髓瘤骨痛的作用
目前治疗MM伴发骨痛患者，常予以一般对症治疗、降钙素治疗、化疗、双膦酸盐类药物治疗，其中唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物，其咪唑侧链上含有2个氮原子，在MM骨痛治疗中的作用机制为：（1）通过抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡，以发挥抑制骨的重吸收作用，从而有效抑制骨溶蚀；（2）对骨组织选择性作用，与骨矿化阶段的羟基磷灰石等钙化基质和骨盐有较强的亲和力，且可沉积在骨质代谢旺盛区域，从而干扰破骨细胞附着，导致破骨细胞超微结构发生变化，使破骨细胞不能发挥作用，直接干扰骨吸收；（3）抑制破骨细胞的前体细胞向成熟的破骨细胞转化，并阻止破骨细胞修复，阻断破骨细胞与骨骼粘附。
长期动物研究表明[6]，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响，且呈剂量依赖性，有助于防止骨吸收，保存骨骼中的骨质量、骨组织结构及骨机械性能，从而有助于增强骨的硬度和承受张力，但唑来膦酸不能修复MM患者已有的骨质破坏，只能防止新发病变形成。据相关前沿表示[7]，单药应用唑来膦酸对MM骨痛有一定缓解作用。据刘建诚等[8]对390例MM骨痛患者进行一项前瞻性随机对照实验研究报道显示，联合组（200例）采用VAD化疗方案联合唑来膦酸治疗，对照组（190例）采用单纯VAD化疗方案治疗，结果显示，联合组疼痛缓解率为87.5%，对照组疼痛缓解率为54.3%；联合组骨骼相关事件率为10.8%，对照组为38.6%；随访12个月，两组死亡率分别为40.8%、43.6%。结果表示，唑来膦酸可减少MM患者发生病理性椎体、股骨骨折等骨骼相关事件，并可减轻骨痛，但对总生存率无明显影响。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆另据黄梅芳等的研究显示[9]，MM骨痛患者多合并高钙血症，常损害肾功能，且影响食欲，该研究对18例MM骨痛合并高钙血症患者予以唑来膦酸治疗，其止痛效果明显，且在用药1~7d内，血钙水平明显降低，对降钙作用显著，且无明显药物不良反应。
4 与其他双膦酸盐类药物对比
在抗骨吸收作用上，唑来膦酸是目前药理活性最强的双膦酸盐类药物，本品是是依替膦酸钠的1万~10万倍，是帕米膦酸盐的2~3倍，是阿伦膦酸盐、伊拜膦酸盐的1倍。据叶湛等研究报道[10]，对175例MM骨痛患者予以唑来膦酸钠和地塞米松联用作为观察组，另对171例MM骨痛患者予以依替膦酸钠和地塞米松联用治疗作为对照组，结果显示，观察组对MM细胞系诱导凋亡作用更大，且降低各种骨骼病变的血钙水平减轻骨痛更为显著，未见严重不良反应。另据董梅等研究显示[11]，将202例实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤引起中重度骨痛患者采用随机、双盲、双模拟、多中心的实验设计方法，分为唑来膦酸组（116例）予以唑来膦酸（4mg）单剂治疗，帕米膦酸二钠组（112例）予以帕米膦酸二钠（90mg）单剂治疗，结果显示，相较于帕米膦酸二钠组，在用药8、15、22、28d时，唑来膦酸组的疼痛VAS评分在各时间段的下降幅度均较为为明显；在用药第8d时，两组尿液中Ⅰ型胶原交联氨基末端肽/肌酐值均降到最低点，变化百分比中位值分别为-46.9%、-32.1%，分别与各组的基线值比较均有显著差异，且两组间治疗后的比较有显著差异；在用药第28d时，两组在Ⅰ型胶原交联羧基末端肽/肌酐值变化百分比中位值分别为-63.2%、-47.9%，分别与各组的基线值比较均有显著差异，且两组间治疗后的比较有显著差异。该研究结果表明，唑来膦酸单剂量应用于实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤中，在降低骨吸收标记物方面和缓解骨痛方面均优于帕米膦酸二钠。
5 药物不良反应
通常MM骨痛患者多能耐受唑来膦酸正常剂量和用药方法，但仍有药物不良反应发生的报道，一般唑来膦酸的不良反应主要有发热、关节痛等流感样症状；恶心、呕吐、食道溃疡糜烂等上消化道不良事件[12]；及血细胞减少、呼吸困难、心动过缓等，上述不良反应大多为轻、中度反应，对症处理后一般均可改善。
有研究认为[13]，尽管唑来膦酸可预防MM患者骨质疏松性骨折，但部分患者若长期使用可能会抑制骨转换率，增加骨骼脆弱的风险。据杨慧等报道[14]，在美国，对非典型腓骨骨折患者进行流行病学调查，每年每10万名长期使用双膦酸盐类药物的患者中，发生非典型腓骨骨折3.2~50例，故此建议对X线平片检查出现压力反应或已经出现非典型骨折患者需停用双膦酸盐类药物。
因唑来膦酸可降低血清钙浓度，其最低值常出现在用药第一个月后，但症状性低钙血症常出现于维生素D缺乏或甲状旁腺功能减退者，故此，在用药后续密切监测血钙水平和甲状旁腺激素水平，必要时每日补充钙和维生素D，以预防严重低钙血症发生。
据叶挺宇等报道[15]，对两组MM骨痛患者均予以4mg唑来膦酸治疗，短时组输液时间5~8min，长时组输液15~20min，结果显示，短时组肾功能损伤明显高于长时组；另有韩一萱试验研究发现[16]，对两组MM骨痛患者分别予以8mg、4mg唑来膦酸治疗，结果显示，应用唑来膦酸单剂量8mg者肾功能减退及肾衰的风险比给药4mg者明显增加。
6 小结
在我国，唑来膦酸被批准用于恶性高钙血症、绝经后骨质疏松及多种恶性肿瘤引起的骨转移，且取得较好的疗效，但经本研究综述发现，唑来膦酸在抗多发性骨髓瘤骨痛方面可发挥重要的作用，此外本品还具有给药剂量小、给药方便、药物不良反应轻微、患者依从性好等优点，有助于改善患者的生存质量。与此同时，我们也需看到，唑来膦酸在抗肿瘤、骨质疏松治疗、抗骨痛、降低死亡率等方面的潜在应用价值研究仍不充分，未来仍需要大量研究证实其应用价值。
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论文作者:莫一丽
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/11/27
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