王惠萍 段丽芬 孙莹
（昆明医科大学附属儿童医院<昆明市儿童医院>神经内科 云南 昆明 650000）
【摘要】 目的：评价免疫抑制剂环孢素A(Cyelosporine A，CsA)治疗儿童重症肌无力(myasthenia gravis。MG)的疗效及其不良反应。方法：回顾性分析41例MG患儿接受CsA治疗前及治疗后1、4、7、12、18、24个月时MG严重程度评分及不良反应，结果： 治疗后1、4、7、12、18、24个月时的总有效率(临床相对评分>25％)分别为75.6％、82．9％、90．2％、92.7％、92.7％、85．4％。随服用CsA时间的延长，MG临床绝对评分进一步下降（P<0.01）。CsA主要不良反应主要有毛发增多7例（17.1％）、胃肠道反应6例（14.6%）、感染与粒细胞减少4例（9.6%）、肾功能损伤2例（4.9%）等，无严重不良反应。结论：CsA治疗对激素疗效不佳、频繁复发、激素依赖或耐药的MG患儿，疗效确切、安全，值得临床推广。
【关键词】 重症肌无力；环孢素A；药物不良反应
【中图分类号】R720.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）17-0153-03
重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种获得性自身免疫性神经肌肉接头传递障碍疾病，主要症状为肌无力和活动后肌疲劳现象，以儿童及青壮年多见，免疫治疗是MG最重要的治疗。近4年来，我们应用环孢素A(Cyclosporine A，CsA)治疗对激素疗效不佳、频繁复发、激素依赖或耐药的MG患儿41例，取得良好疗效，现将治疗及随访结果总结报告如下。
1.对象与方法
1.1 一般资料
选择2010年11月至2013年11月在我科接受CsA治疗的MG患儿41例为研究对象，其中男17例，女24例；发病年龄2～13岁，平均（56±43）月；病程3个月～9年，平均（37±51）个月。 MG诊断依据典型的临床表现、新斯的明试验阳性、神经重复电刺激递减试验阳性及血清抗乙酰胆碱受体抗体检查而确诊。采用Ossermen改良法分型，其中全身型29例，眼肌型12例。入组标准：1、年龄>3岁；2、排外合并胸腺瘤、系统性红斑狼疮；3、皮质类固醇疗效不佳、频繁复发、激素依赖或激素耐药的MG患儿（疗程＞3月）；4、有严重肝肾功能异常、糖尿病、恶性肿瘤患者除外。
1.2 方法
1.2.1药物治疗方方案
1.2.1.1 CsA：环孢素A软胶囊3～5mg/(Kg·d), 总量≤200mg/d，分2～3次口服，疗程1.5年。治疗3周后定期查CsA血药浓度，依据临床疗效、参考CsA血药浓度适当调整环孢素A剂量。
1.2.1.2所有患者同时服用泼尼松及胆碱酯酶抑制剂溴吡啶斯的明片。其中泼尼松1.5～2.0mg/(Kg.d)，分2～3次口服，8周后开始逐渐减量，于4周内减量至7.5～10mg/d，之后于4周内继续逐渐减停药物。溴吡啶斯的明片1～3mg/(Kg.d) ，总量≤180mg/d，分2～3次。眼肌型患儿治疗满3个月后，于4周内逐渐停用溴吡啶斯的明片。
1.2.2辅助检查
所以患儿均作CT或MRI排外胸腺瘤，治疗前做肝肾功、血常规等化验。治疗期间均监血压，于治疗满3周，首次检测CsA血药浓度、肝肾功能、血常规，之后连续3个月每月复查上述项目1次，以后每2～3个月复查1次。
1.2.3疗效评价及随访
重症肌无力患儿病情的严重程度和疗效采用临床绝对评分法和相对评分法为标准做出判定[1]。临床症状绝对评分包括以下相应项目 ：上睑肌力与疲劳试验 、眼球的水平方向活动程度、上／下肢疲劳试验、面肌肌力 、吞咽及呼吸功能，每组肌群均按其肌无力及易疲劳严重程度分为5级
1.2.4分制记分 0分为正常，4分为最重（吞咽及呼吸功能分别以8分为最重）。累计评分正常0分，最重（即满分）为60分。分值越高表明该症状项目越严重。将治疗前后评分差值／治疗前评分为相对评分，相对评分≥ 90％为治愈，在 50％～89％为显效，25％～49％为好转，<25％为无效；临床相对评分≥25％为有效。用药后1、4、7、12、18、24个月、随访复查，医师进行临床绝对评分，并记录病情变化、药物不良反应。
2.统计学方法
应用SASS 13.0统计软件。计量资料以x-±s表示，临床绝对评分/相对的比较采用t检验。P<0．05认为差异有统计学意义。
3.结果
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3.1 环孢素A治疗前后MG临床疗效
接受CsA治疗前后MG绝对评分及相对评分情况见表1。接受CsA治疗后1、4、7、12、18、24个月与治疗前比较、治疗4个月后与治疗4个月时比较、治疗7个月后与治疗7个月时比较，MG临床绝对评分均进一步显著降低(P<0.01)。接受CsA治疗1、4、7、12、18、24个月时的总有效率(临床相对评分≥25％)分别为75.6％、82.9％、90.2％、92.7％、92.7％、85.4％。疗程结束时3例（14.6%）无效，开始治疗后2年（停药半年）随访无效6例（14.6%）。
3.2 环孢素A不良反应
3.2.1毛发增多：7例（17.1％），随疗程推进略有加重，疗程结束，环孢素逐渐减停后，多毛逐渐明显减轻，治疗后2年（停药半年后）随访大致趋于正常。
3.2.2胃肠道反应：6例（14.6％）患者服药初出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，程度较轻，一般性对症治疗后症状消失。
3.2.3感染、粒细胞减少4例（9.6％），对症处理后临床治愈。
3.2.4肾功能损伤：2例（4.9％）患者服药后出现肾功能损伤，血肌酐分别升至145、209μmol／L，尿素氮分别为8.7、11．8 mmol／L，均发生在服药2个月内。在CsA减量后肾功能均恢复正常
3.2.5牙龈增生：2例（4.9％），程度轻。
3.2.6肝功能损伤：1例（2.4％）患者服药1月内出现丙氨酸氨基转移酶升高（152IU／L），经保肝治疗1月后恢复正常。
3.2.7其他：1例（2.4％）出现高血压，对症处理后临床治愈。
4.讨论
MG的病因有两类，除罕见病例为先天遗传性，与自身免疫无关外，最常见的病例均为自身免疫性异常所致，符合自身兔疫病的基本特征。ＭＧ治疗目标主要是抑制病理性自身免疫反应导致的破坏，目的是诱导并保持疾病缓解。糖皮质激素是治疗MG的一线药物，广泛运用MG的治疗，可使70～80%的MG患者症状得到显著改善[2]。部分MG患儿经胆碱酯酶抑制剂对症治疗，激素等治疗后症状仍不能缓[3]。近年来国外有将CsA用于治疗MG的报道，但在国内尚未大规模临床应用。环孢素是11个氨基酸形成的非环形非核糖体缩氨酸，包含一个单独的D氨基酸链，可抑制T细胞增殖所需的淋巴因子和其他基因的转录激活。环孢素通过阻滞钙调磷酸酶信号抑制Ｔ细胞作用，应用在移植和自身免疫疾病。在重症肌无力的治疗中，经安慰剂对照试验，无论是单药治疗还是与皮质类固醇合用均有明确效果[4-5]。Nagane[6]等使用CsA治疗激素依赖性MG患者，2年随访发现使用CsA 6个月后临床症状明显好转，且可以降低激素使用量。
一般认为，环孢素使用2～4周起效，3～6月有明显疗效，近4年来，我科应用CsA治疗了41例皮质类固醇疗效不佳、频繁复发、激素依赖或激素耐药的MG患儿（均排除了胸腺瘤），治疗初期环孢素与泼尼松合用，预期环孢素起效后（治疗3个月后）逐渐于4周内减停泼尼松，眼肌型者逐渐停用溴吡啶斯的明，环孢素疗程18个月。接受CsA治疗后1、4、7、12、18、24个月与治疗前比较、治疗7、12、18、24个月与治疗4个月时比较、治疗12、18、24个月后与治疗7个月时比较，患儿的肌无力的临床绝对评分均进一步显著降低(P<0.01)，相对指标也得到了明显改善，治疗18个月时38例有效（有效率93.3%）、3例无效，在开始治疗后2年随访（停药半年后）随访6例无效，有效36例（有效率85.4%），疗效确切。
在长期使用CsA治疗MG过程中，主要的不良反应包括肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌肉疼痛和流感样症状等[7]，在本研究中，CsA不良反应方面，主要出现多毛（15.7%），停药后逐渐呈现可逆性，胃肠道反应、牙龈增生等不良反应较轻，肝肾功能损伤、高血压发生率均较低，未发现严重的不良反应。综上所述，环孢素治疗重症肌无力，疗效确切、安全，虽然环孢素费用相对较高，需长期肝肾功能、血常规、监测血药浓度、血压，在一定程度上限制了该药的使用。但对于皮质类固醇疗效不佳、频繁复发、激素依赖或激素耐药的MG患儿患儿，值得临床推广运用。
当然，由于观察的病例数尚少，随访期还不足够长，环孢素治疗儿童重症肌无力的安全性及有效性，有待进一步深入研究。
【参考文献】
[1]王秀云，许贤豪，孙宏等，重症肌无力病人的绝对评分法和相对评分法．中华神经科杂志，1997，30：87-90．
[2]Jani-Acsadi A，Lisak RP．Myasthenia gravis[J]．CurrTreat Options Neur01．2010．12(3)：23l-243．
[3]Sub J，Goldstein JM，Nowak RJ．Clinical characteristics of refractory myasthenia gravis patients[J]．Yale J Biol Med，2013，86：255-260．
[4]Tindall RS ,Phillips JT , Rollins JA ,Wells L,Hall K,A clinical therapeutic trial
of cyclosporine in myasthenia gravis[J].Ann. NY Acad.Sci,1993,681:539-551.
[5]Tindall RS, Rollins JA, Phillips JT,Greenlee RG,Wells L,Belendiuk G.Preliminary resuits of a double-blind,randomized,placebo-controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis[J].New England journal of Medicine,1987,316:719-724.
[6]Nagane Y，Suzuki S，Suzuki N，et a1．Two-year treatment with cyclo-spofine microemulsion for responder myasthenia gravis patients[J]．Eur Neurol，2010，64：186-190．
[7]中华医学会神经病学分会神经免疫学组，中国免疫学会神经免疫学分会，中国重症肌无力诊断和治疗指南2015，中华神经科杂志，2015，48（11），937.
论文作者:王惠萍,段丽芬,孙莹
论文发表刊物:《医药前沿》2016年6月第17期
论文发表时间:2016/6/24
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