一、乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定治疗疗效关系的研究（论文文献综述）
范晶华[1]（2019）在《慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究》文中提出[目 的]前期研究聚焦早期准种变化对短期（一般3年或以下）抗病毒治疗疗效的影响。本研究前瞻性观察慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（慢性乙型肝炎及乙肝病毒相关肝硬化患者）核苷（酸）类似物（NAs）长期（近10年）抗病毒治疗过程中的疗效及对临床结局的影响,研究抗病毒治疗关键时间节点的乙型肝炎病毒准种异质性及其进化机制,进一步明确抗病毒治疗效果差异的病毒学机制。[方法]本研究的第一部分纳入107例接受核苷（酸）类似物治疗的慢性HBV感染者开展为期111.83月的前瞻性、开放性、观察性的真实世界研究。入组患者随机分为恩替卡韦组（治疗药物为恩替卡韦）和非恩替卡韦组（治疗药物为拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定）。每24～48周进行一次随访,收集患者临床资料,分析长期抗病毒治疗后病毒学、生化及血清学应答情况及对临床结局的影响。本研究第二部分采用第一部分的24例慢乙肝患者进行HBV准种研究。首先,我们将研究对象分为三组（三组间无配对关系）,即未治疗组、治疗1年组和治疗10年组（病毒学突破组）,分别取不同时期的患者血清进行HBV准种研究。对于治疗1年组,我们根据患者治疗1年以后病毒应答的时间情况,分为A组（1年<HBV应答时间<3年）和B组（3年<HBV应答时间<6年）。采用PCR产物克隆测序的方法对逆转录酶（reverse transcriptase,RT）区准种进行分析,比较不同治疗时间点的HBV准种差异,探讨核苷（酸）类似物治疗1年时HBV准种的特征与之后病毒学应答的关系及RT基因的准种进化规律。本研究第三部分对一例乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface Antigen,HBsAg）和抗-HBs共存的HBV准种基因组进行克隆、测序、生物信息学比较及荟萃分析。[结 果]第一部分:经过长期NAs抗病毒治疗,HBVDNA的对数值（log10 IU/mL）治疗后降为 1.28（1.28,1.40）IU/mL 低于治疗前的 6.92（5.06,7.89）IU/mL（P<0.05）,恩替卡韦组较非恩替卡韦治疗组下降幅度更大（P<0.05）。随访结束时,病毒学突破人数为28人,突破率为26.17%,恩替卡韦组与非恩替卡韦组无差异（P>0.05）。治疗1年时HBV DNA不可测为病毒学突破的保护因素（HR=0.235（0.103,0.538）,P<0.05）。67.9%患者 HBsAg 定量低于 1500 IU/ml,6.54%（7例）患者HBsAg消失并于治疗24～48周时获得早期病毒学应答。乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen,HBeAg）消失率为 71.21%,血清转换率为 40.91%。患者HBeAg消失与基线HBV DNA、ALT水平、HBV DNA转阴时间无关（P>0.05）。6 例患者（5.61%,6/107）发生恶性肿瘤,其中 3 例（2.80%,3/107）发生肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）、均为恩替卡韦治疗患者。APRI指数治疗后为 0.44（0.31,0.56）,低于治疗前 1.05（0.53,1.75）（P<0.01）,随访结束后患者肝硬度值为4.9（4.0,6.2）KPa。第二部分:我们采用24例慢乙肝患者451条HBV RT克隆序列用于下游分析,研究不同抗病毒效果患者的病毒学机制,结果如下:1.A组40%（2例）患者检测到耐药突变,B组75%（6例）患者检测到耐药突变,治疗10年组50%（3例）患者检测到耐药突变。B组和治疗10年组均有50%的患者积累了插入、缺失或终止密码子突变。2.在RT基因的核苷酸和氨基酸水平,治疗1年组的复杂度均显着高于未治疗组（P<0.05）,而且治疗1年或10年组的平均遗传距离均显着高于未治疗组（P<0.05）。在RT基因的核苷酸水平,A组复杂度（Sn=0.9734）均显着高于 B 组（Sn=0.8875,P=0.0393）和治疗 10 年组（Sn=0.8524,P=0.0141）。A组和B组的平均遗传距离、平均同义替换数目及平均非同义替换数目水平相当,均低于治疗10年组,但无统计学意义（P>0.05）。在RT基因的氨基酸水平,A组复杂度（Sn=0.8874）显着高于治疗10年组（Sn=0.7098,P=0.0473）,但三组间的平均遗传距离无显着差异（P>0.05）。3.与治疗1年组（A组和B组）相比,未治疗组和治疗10年组的系统进化树具有较为简单的拓扑结构。治疗1年组（A和B组）平均枝长（0.0029±0.00029）显着大于未治疗组（0.0012±0.0003,P=0.0137）。A 组平均枝长（0.0028±0.0005）和 B 组的平均枝长（0.003±0.0004）均显着大于治疗10年组（0.002±0.0004）（P<0.001）,但A组和B组的平均枝长差异不显着（P=0.6368）。4.我们对三组患者HBVRT的选择压力（ω=dN/dS）进行分析。结果表明,三组患者HBV均经历了正选择,治疗10年组积累了更多的正选择信号。在基因型B、C及B/C中,三组患者具有相似的ω值分布趋势。在B/C基因型中,A组的选择压力（ω=0.296±0.0332）和B组的选择压力（ω=0.291±0.0469）没有差异,均低于治疗10年组（ω=0.5679±0.1722）。5.治疗1年时RT准种复杂度（核苷酸水平）与相应的HBV DNA载量呈负相关（P=0.0163,R=-0.6493）。RT的准种复杂度（核苷酸和氨基酸水平）与相应的ALT 水平呈负相关（P=0.0437,R=-0.5661;和 P=0.0117,R=-0.673）。平均遗传距离、平均同义替换数和平均非同义替换数与相应的HBV DNA载量、ALT水平无统计学相关性。第三部分:本研究分析1例HBsAg和抗-HBs共存的基因型为Ⅰ型的慢性乙型肝炎患者HBV准种基因组特征,该病毒准种基因组具有高度复杂的准种异质性和高频的HBsAg突变,其中69%的克隆发生PreS缺失和HBsAg氨基酸变异。Meta分析结果表明,PreS缺失与HBsAg和抗-HBs共存具有相关性,总体风险估值为 4.09（95%CI（2.18,7.68））。[结 论]NAs长期抗病毒治疗可以使患者不同程度获益,与HBV准种异质性密切相关。在抗病毒药物压力下,HBVRT准种的异质性与核苷（酸）类似物抗病毒治疗应答早晚有关,该基因的准种的高复杂度可能提示治疗应答佳。在治疗1年时,高复杂度的HBV准种,有利于HBV DNA和ALT水平下降,但低水平的ALT反而不利于HBVDNA清除。抗病毒治疗效果差的患者积累了较多的耐药突变、缺失、或终止密码子突变,提示这些突变不利于病毒学应答,可能与免疫逃逸有关。治疗10年组具有较为简单的进化模式与更多的正选择信号,提示这些变化可能与病毒学突破有关。个案HBV基因组准种分析与Meta分析表明,高频的preS1缺失,与HBsAg与抗-HBs共存相关。
舒格拉·哈比丁[2]（2016）在《中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析》文中认为目的:对中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的48周疗效的影响因素进行分析,筛选出其中与48周疗效相关的预测因素,并对其预测价值进行评价,为临床上治疗结局疗效的预测提供一些可以借鉴的依据。方法:以“十一五”国家科技重大专项课题“慢性乙型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究（ALT≥2×ULN部分）”的560例病例资料为研究对象进行回顾性研究。1.采用卡方检验的的方法,对FAS数据集人群总体以及试验组、对照组分别进行基线、治疗12周、治疗24周对应的ALT、HBV DNA、HBeAg等指标对48周HBeAg转阴、HBeAg血清学转换、HBV DNA转阴以及完全应答情况等治疗结局影响的分析。2.对HBeAg转阴、未转阴人群特点进行分析采用卡方检验,得出各时点48周HBeAg转阴或者血清学转换的可预测比率。采用秩和检验的方法对试验对照组、HBeAg转阴、未转阴人群,各时点HBeAg、ALT进行分析。3.应用Logistic回归进行多因素分析,分析中药干预与否、是否母婴传播、性别、年龄、基线ALT、基线HBeAg及基线HBV DNA水平、治疗12周相关指标、治疗24周相关指标、基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度等对于疗效结局（包括48周HBeAg转阴、HBeAg血清学转换、HBV DNA转阴和完全应答）的影响,筛选出与疗效结局相关的独立影响因素。4.应用ROC曲线分析法,对Logistic分析筛选出的影响因素进行预测价值的评价,得出疗效预测能力较强的预测因素及模型。结果:1.在治疗前基线高水平ALT、低水平HBV DNA载量、低水平HBeAg、治疗12或24周发生ALT复常、HBV DNA转阴、HBeAg转阴的患者在治疗结束时能得到更好的疗效。2.无论FAS人群总体、试验组还是对照组,12至24周HBeAg转阴人数占48周HBeAg总转阴人数的率、HBeAg转阴人数占48周HBeAg总血清学转换人数的率有升高趋势;治疗早期获得HBeAg转阴人群治疗至48周HBeAg保持转阴率、血清学转换率高于其他时点,试验组HBeAg保持转阴率均高于对照组,HBeAg血清学转换率试验组低于对照组;试验组、对照组在治疗12周、24周、36周ALT上、治疗12周HBeAg上差异有统计学意义（P<0.05）;48周 HBeAg转阴、未转阴人群在各时点ALT、HBeAg水平上差异有统计学意义（P<0.05）。3.影响HBeAg转阴的独立因素有中药干预、非母婴传播、基线HBeAg低水平、治疗12周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度大等;影响HBeAg血清学转换的独立因素有使用中药干预、非母婴传播、基线HBeAg低水平、治疗12周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度大等;影响HBV DNA转阴的独立因素有基线高ALT水平、低水平的HBeAg、低水平的HBV DNA、治疗12周或24周ALT复常以及基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度大等;影响完全应答的独立因素有年龄低、基线低水平的HBeAg、治疗24周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度大等。4.中药干预与否、基线HBeAg水平,治疗12周ALT、治疗24周HBV DNA、基线到治疗12周HBeAg下降幅度,对48周HBeAg转阴有预测价值;基线HBeAg水平、治疗12周ALT、治疗24周HBV DNA、基线到治疗12周HBeAg下降幅度,对48周HBeAg血清学转换有预测价值;基线HBV DNA水平、基线HBeAg水平、基线ALT水平、治疗12或24周ALT、基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度,对48周HBV DNA转阴有的预测价值;年龄、基线HBeAg水平、基线到治疗12周HBeAg下降幅度、治疗24周HBV DNA、治疗24周ALT,对48周完全应答有预测价值。结论:①无论试验组还是对照组,基线高水平ALT、低水平HBV DNA、低水平HBeAg可作为48周HBeAg、HBV DNA双转阴的有利预测因素。②无论试验组还是对照组,12周或24周发生ALT复常、HBV DNA转阴、HBeAg转阴的患者在治疗结束时容易获得更好的疗效。③趋势上,治疗早期获得HBeAg转阴人群治疗至48周HBeAg保持转阴率高于其他时点,中药干预组HBeAg保持转阴率高于对照组。④中药干预在48周HBeAg转阴方面疗效优于单纯用阿德福韦酯治疗。⑤中药干预与否是48周HBeAg转阴重要的预测因素,此外母婴传播、年龄,基线ALT、HBeAg以及HBV DNA水平、治疗12周或24周的ALT、HBeAg、HBV DNA以及HBeAg下降幅度等是结局疗效的重要预测因素,其中治疗12周或24周的HBeAg为较好的预测因素。⑥多因素联合的预测模型的预测价值优于单因素预测价值。治疗24周指标整体的预测价值高于治疗12周指标的预测价值,但考虑到临床上的治疗时限问题,12周治疗早期的疗效预测更具有临床实用价值。⑦治疗12周年龄<30.5岁（针对于本研究18～65岁人群）、基线HBeAg水平<547.950 S/CO时,HBeAg水平12周下降幅度差值>0.31,48周更可能实现完全应答。⑧治疗24周年龄<30.5岁（针对于本研究18～65岁人群）、基线 HBeAg<547.950 S/CO、治疗 24 周 ALT<51.2IU/L,治疗 24 周 HBV DNA<3.7log10IU/ml的患者48周更可能实现完全应答。
苏明雪[3]（2014）在《拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床研究》文中指出【目的】探究拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）的疗效，试图找出治疗HBV-GN的有效方法，来引导今后的临床应用；对HBV-GN患者的HBV基因型与耐药位点突变进行检测，探究HBV基因型与HBV-GN之间的关系、不同基因型HBV-GN患者应用LAM治疗的疗效情况以及HBV-GN患者应用LAM治疗后的HBV耐药位点突变情况。【方法】收集2012年1月-2013年3月在蚌埠医学院第一附属医院肾内科住院经肾活检确诊为HBV-GN的患者20例，予以拉米夫定治疗，疗程48周，观察治疗前后患者肝肾功能（ALT、ALB、Scr、24h尿蛋白定量）、HBV-DNA的变化情况、治疗缓解率等。于患者初次入院时取其静脉血，采用基因芯片法检测HBV基因型，酶联免疫法检测HBV血清标志物，荧光定量PCR法检测HBV-DNA载量；并采用基因芯片法检测治疗48周时仅取得部分缓解或无效的7例患者的HBV耐药位点突变的情况。【结果】1、20例HBV-GN患者拉米夫定治疗48周后，完全缓解9例，显着缓解4例，部分缓解4例，无效3例，总有效率为85%，显效率为65%。2、20例HBV-GN患者的Scr治疗前后无显着性差异（P＞0.05），24h尿蛋白定量、ALT、ALB、HBV-DNA治疗前后有显着性差异（P＜0.05）。3、20例HBV-GN患者的HBV基因型检测结果：B基因型6例（30%），C基因型10例（50%），B/C混合型4例（20%），未检测出其他基因型。4、B、C基因型HBV-GN患者之间的肝肾功能（ALT、ALB、Scr、24h尿蛋白定量）、HBV-DNA在LAM治疗之前均无明显差异（P＞0.05）。5、LAM治疗36周后，B基因型HBV-GN患者的HBV-DNA定量下降值显着高于C基因型，差异有统计学意义（P＜0.05）。6、治疗48周后仅获得部分缓解或无效的7例患者均发生了LAM相关耐药位点的突变，其中，1例患者同时发生了ADV相关耐药位点的突变。【结论】1、拉米夫定治疗HBV-GN的疗效显着，值得临床推广应用。2、B、C基因型HBV-GN患者的肝肾功能（ALT、ALB、Scr、24h尿蛋白定量）、HBV-DNA在应用LAM抗病毒治疗前均无显着性差异。3、B基因型HBV-GN患者应用LAM治疗的抗病毒应答效果优于C基因型HBV-GN患者。4、随着LAM应用时间的延长，有产生耐药位点突变、影响疗效的可能。
窦裁凤[4]（2014）在《HBsAg、HBeAg、HBV-DNA定量、乙肝基因分型检测及核苷类似物抗病毒疗效在HBV相关性肝病中的临床研究分析》文中认为背景：乙型肝炎是严重危害人类身体健康的传染性疾病，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化及原发性肝细胞癌。我国乙肝人群中乙肝表面抗原（HBsAg）携带率高达8%-10%,约占世界乙肝表面抗原（HBsAg）携带总量的1/3，乙型肝炎病人和携带者传染性高低主要取决于血液中HBV-DNA水平，但HBV-DNA定量检测存在设备复杂、检验环境防污染条件要求严格、费用较高等相对不利因素，并随着HBsAg定量、HBeAg定量检测技术成熟及广泛应用，分析HBsAg、HBeAg及HBV-DNA定量之间相关性，根据HBsAg定量、HBeAg定量水平反映机体HBV-DNA复制情况成为研究热潮。此外因HBV感染者的基因背景及免疫状态不同,所感染的HBV基因特性也不同,导致不同基因型患者临床疾病谱、病毒学、血清学指标、临床预后不尽相同，不同基因型HBsAg、HBeAg及HBV-DNA定量之间相关性亦存在差异。HBV持续复制和肝脏炎性反应坏死是肝炎肝硬化病情进展的主要决定因素，最新国际指南建议对于乙肝肝硬化患者无论处于代偿期还是失代偿期只要HBV-DNA阳性，均应尽早开始抗病毒治疗。由于干扰素治疗乙肝肝硬化效率较低，且干扰素类药物的免疫调节机制可加重肝硬化患者的肝损伤程度，目前治疗乙肝肝硬化多采用核苷类似物。因代偿期乙肝肝硬化5年生存率为为55%，进入失代偿肝硬化患者的5年生存率仅为14%，因此临床上多选用抗病毒作用强、起效快、副作用小的核苷类似物。目的：1、分析探讨慢性HBV感染不同阶段基线水平HBsAg定量、HBeAg定量及HBV-DNA定量相关性及变化趋势。2、检测乙肝基因型，分析不同基因型之间区别。3、分析核苷类似物治疗乙肝肝硬化患者临床疗效。方法：1、将264例慢性HBV感染患者分为慢性乙型病毒性肝炎、代偿期乙肝肝硬化、失代偿期乙肝肝硬化、原发性肝癌阶段四个阶段，分别于基线水平进行HBsAg定量、HBeAg定量及HBV-DNA定量检测。2、对104例慢性HBV感染者进行乙肝基因型检测，对不同基因型HBsAg定量、HBeAg定量、HBV-DNA定量及生化学指标进行比较。3、分别按临床用药、基线血清HBV-DNA水平及Child-Pugh分级三方面回顾性分析核苷类似物治疗70例乙肝肝硬化患者48周临床疗效。结果：1、264例基线水平HBsAg定量、HBeAg定量及HBV-DNA定量检测结果显示：（1）HBsAg定量与HBV-DNA定量相关性研究结果显示：仅HBeAg（-）慢性乙型肝炎阶段两者呈正相关，而HBeAg（+）慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化及原发性肝癌阶段两者无相关性。（2）HBeAg定量与HBV-DNA定量相关性研究结果显示：HBeAg（+）慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化阶段两者呈正相关，而HBeAg（-）慢性乙型肝炎、原发性肝癌阶段两者无相关性。（3）随着慢性HBV感染由慢性肝炎进入肝硬化、原发性肝癌阶段HBeAg定量、HBV-DNA定量呈逐渐下降趋势。2、104例乙肝基因型检测结果显示：（1）慢性HBV感染患者以C基因型为主，所占比例为76.92%，基因C型更易发展为乙肝肝硬化，而基因B型更易发展为慢性乙型病毒性肝炎。（2）B、C基因型HBeAg阳性率、基线HBsAg定量、HBeAg定量、HBV-DNA定量水平及ALT、ALB、CHE、AFP等生化学指标无差异。3、回顾性分析核苷类似物治疗70例乙肝肝硬化患者48周临床疗效显示：（1）按用药分为恩替卡韦及拉米夫定治疗组，两治疗组4周、12周、24周及48周病毒学应答率、HBV-DNA阴转率、血清学应答率、生化学指标改善等方面两治疗无明显差异；但在生化学应答率方面恩替卡韦24周生化学应答率优于拉米夫定；在病毒学突破率方面拉米夫定在治疗24周时即可出现病毒学突破，在48周内拉米夫定病毒学突破率可达11.9%，恩替卡韦在治疗至48周内无病毒学突破发生。（2）按基线血清HBV-DNA水平分为基线血清HBV-DNA＜5log10IU/mL低病毒复制组及≥5log10IU/mL的高病毒复制组，研究发现基线血清HBV-DNA＜5log10IU/mL组的乙肝肝硬化患者应用核苷类似物抗病毒治疗48周内病毒学应答率、HBV-DNA阴转率、血清学应答率及生化学应答率等方面均优于≥5log10IU/mL组，但基线血清HBV-DNA＜5log10IU/mL组的病毒学突破率亦高，治疗至48周时两治疗组的病毒学突破率依次为10.52%、6.25%。（3）按Child-Pugh评分及分级标准将接受治疗的乙肝肝硬化患者分为Child-Pugh A、B、C级三组，研究显示Child-Pugh A级乙肝肝硬化患者24周血清学应答率优于C级，治疗至48周时A、B级别均优于C级。结论：1、慢性HBV感染患者在慢性肝炎（CHB）及肝硬化（LC）阶段HBeAg定量与HBV-DNA定量正相关，随着慢性肝炎进入肝硬化、原发性肝癌阶段，HBeAg定量与HBV-DNA定量逐渐降低。2、不同基因型感染临床疾病谱不同。3、恩替卡韦治疗乙肝肝硬化48周内在生化学应答率、病毒学突破率方面优于拉米夫定。4、乙肝肝硬化患者基线血清HBV-DNA＜5log10IU/mL应用核苷类似物治疗在48周内临床疗效优于≥5log10IU/mL。5、Child-Pugh级别越早，血清学应答率越高。
于风雪[5]（2013）在《白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析》文中进行了进一步梳理全世界约1/3人口曾经或正存在乙型肝炎病毒的血清学表现，3.5-4亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带者。乙型肝炎的疾病谱和自然史多种多样，从非活动性病毒携带状态至进行性加重不等，重者发展为肝硬化（liver cirrhosis, LC）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。在亚洲，有40%的慢性乙型肝炎病人（chronic hepatitis B, CHB）死于肝硬化或肝细胞癌。乙型肝炎的遗传易感性和对治疗的应答体现在HBV与宿主基因组之间的长期共进化作用，这种进化是以人群中DNA分子的多态性为基础的。因此，运用遗传流行病学和分子流行病学的研究方法，确定和HBV感染后抗病毒治疗应答相关的易感基因和易感位点，对乙型肝炎个体化防治具有重要意义。白细胞介素28（IL-28）细胞因子,又称IFN-λ,分2个亚型，IL-28A和IL-28B，在抗病毒过程中起到免疫防御作用，P21活化蛋白激酶4（PAK4）位于IL-28B基因上游64kb处，属于P21活化蛋白激酶家族，Rac和Cdc42的效应蛋白。它是肌动蛋白细胞支架、神经轴突生长、细胞存活、激素信号系统和基因转录的重要调节器，PAK4特向作用于三磷酸鸟苷（GTP）形成GTP结合蛋白Cdc42Hs并且微弱作用于MAP激酶（mitogen-activatedprotein）的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）家族，参与丝状伪足形成的调节，在肌动蛋白细胞骨架重组中起着一定作用。前期全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）在美国、澳大利亚和日本分别证实分属IFN-λ家族的细胞因子IL28B附近的基因突变与丙型肝炎病毒感染后转归和治疗应答有关。IL28及其附近的PAK4基因多态性是否与中国汉族人群乙型肝炎病毒感染后抗病毒治疗应答有关目前很有争议。本研究拟采用分子流行病学病例对照研究设计，Hapmap数据库筛选出可能会影响HBV感染后抗病毒治疗应答的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism, SNP），基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted Laser Desorption/ionization Time of Flight MassSpectrometry，MALDI-TOF MS）技术对目标基因位点分型，分析基因型与慢性乙型肝炎的关系，探讨IL28、PAK4的基因多态性对中国汉族慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的影响，以期为临床个体化治疗和预后提供依据。第一部分白细胞介素28基因多态性与慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答的关系目的：本研究选择白细胞介素28A基因（interleukin28A，IL28A，IFN-λ2）、白细胞介素28B基因（interleukin28B，IL28B，IFN-λ3）为候选基因，选取rs8099917和rs12980602两个位点分析宿主遗传因素与慢性乙型肝炎拉米夫定治疗应答的关系。方法：354例首次应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，以调查问卷形式收集研究对象的基线资料、发病情况、检查结果，并在拉米夫定治疗1年时对病人的HBeAg血清转换情况、HBV DNA病毒载量及ALT复常情况进行跟踪随访。完全应答定义为HBe抗原转阴、HBVDNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；部分应答定义为HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；不符合上述标准者定义为非应答。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因和与治疗应答相关的文献，用Hapmap在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）位点，Haploview软件排除呈高度连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）的位点。收集外周血，采用血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）的实验平台对候选基因： IL28B-rs8099917（TT、 GT、 GG），IL28A-rs12980602（TT、CT、CC）进行DNA的SNPs分型。采用SPSS16.0进行数据处理和分析，对181例拉米夫定治疗应答组和173例非应答组计量资料两两比较用独立样本的t检验，单因素计数资料比较采用卡方检验，以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95%confidence intervals，95%CI），以P<0.05为有统计学意义，统计检验均为双侧。结果：1位点连锁不平衡用Haploview软件证实rs8099917和rs12980602不存在连锁不平衡，选择的2个位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P>0.05），不存在连锁不平衡，说明研究样本具有群体代表性。2应答组和非应答组患者基线特征的比较应答组中男性、吸烟和饮酒者所占的比例均低于非应答组（61.33%vs76.30%，P=0.002；29.83%vs43.35%，P=0.008；38.67%vs52.02%，P=0.012），证明性别、吸烟、饮酒是拉米夫定治疗应答的独立影响因素，男性患者、有吸烟饮酒史的患者更不容易实现治疗应答。年龄、HBV DNA和ALT水平在两组间均无统计学差异（50.86±11.03vs52.22±10.82；7.67log copies/ml vs7.69log copies/ml；279.50IU/L vs317.50IU/L；P＞0.05）。将纤维化程度分为f0-f4，与拉米夫定的治疗应答呈显着负相关，OR值为0.716（95%CI=0.432-0.986），P=0.036，纤维化程度越高，治疗应答率越低。3rs8099917位点与拉米夫定治疗应答的关系对rs8099917基因位点检测结果发现，TT为其显性基因，无论在应答组还是非应答组未发现GG基因型，单因素分析应答组突变基因型GT携带率明显高于非应答组（8.8%vs2.3%），OR值为4.097（95%CI=1.342-12.512, P=0.015）。在多因素分析中，当校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT基线水平后，IL-28B rs8099917位点的突变基因型GT仍显示与拉米夫定治疗的高应答有关，OR值为4.025（95%CI=1.316-12.354），P=0.013。携带rs8099917GT基因型者可能预示着拉米夫定治疗的成功。4rs12980602位点与拉米夫定治疗应答的关系对rs12980602基因位点检测的结果与rs8099917相似，TT也是其显性基因。单因素分析应答组突变基因型CT和CC携带率明显高于非应答组（18.8%vs9.2%），OR值为2.27（95%CI=1.202-4.284）；P=0.014)。但在多因素分析中，当校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT基线水平后，IL-28B rs12980602位点的突变基因型CT和CC显示与拉米夫定治疗应答无相关性，OR值为1.765（95%CI=0.884-3.617, P=0.109）。结论：1用Haploview软件证实rs8099917位点和rs12980602位点不存在连锁不平衡，说明研究样本具有群体代表性。2性别、吸烟、饮酒是拉米夫定治疗应答的独立影响因素，男性患者、有吸烟饮酒史的患者不容易实现治疗应答。3白细胞介素28基因的rs8099917和rs12980602两个位点基因多态性与HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答有关联，携带rs8099917位点突变基因型GT，rs12980602位点突变基因型CT和CC者可能预示着拉米夫定治疗的成功，尤其以rs8099917位点突变基因型GT为生物学标志。4肝纤维化早期预示着对拉米夫定治疗的高应答。第二部分白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗应答的关系目的：聚乙二醇干扰素治疗费用昂贵且治疗有一定的副作用，所以高应答率病人的选择对临床合理用药来说非常必要。本研究选择IL28A（IFN-λ2）、IL28B（IFN-λ3）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4基因（p21activatedkinases4，PAK4）为候选基因，选取rs8099917、 rs12980602和rs9676717三个位点分析宿主遗传因素与慢性乙型肝炎聚乙二醇干扰素治疗应答的关系。方法：240例首次应用聚乙二醇干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，以调查问卷形式收集研究对象的基线资料、发病情况、检查结果，并在聚乙二醇干扰素治疗6月时对病人的HBeAg血清转换情况、HBVDNA病毒载量及ALT复常情况进行跟踪随访。完全应答定义为HBe抗原转阴、HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；部分应答定义为HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；不符合上述标准者定义为非应答。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因和与治疗应答相关的文献，用Hapmap在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）位点，Haploview软件排除呈高度连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）的位点。收集外周血，采用血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）的实验平台对候选基因： IL28B-rs8099917（TT、 GT、 GG），IL28A-rs12980602（TT、CT、CC），PAK4-rs9676717（TT、 CT、CC）进行DNA的SNPs分型。采用SPSS16.0进行数据处理和分析，比较92例聚乙二醇干扰素治疗应答组和148例非应答组计量资料两两比较用独立样本的t检验，单因素计数资料比较采用卡方检验，以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95%confidence intervals，95%CI），以P<0.05为有统计学意义，统计检验均为双侧。结果：1位点连锁不平衡用Haploview软件证实rs8099917、 rs12980602和rs9676717不存在连锁不平衡，选择的3个位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P>0.05），不存在连锁不平衡，说明研究样本具有群体代表性。2应答组和非应答组患者基线特征的比较应答组饮酒者占36.96%，明显低于非应答组的50%（P=0.048），饮酒是聚乙二醇干扰素治疗应答的独立影响因素，有饮酒史的患者不容易实现治疗应答。年龄、男性所占比例、吸烟者所占比例、HBV DNA和ALT基线水平在两组间均无统计学差异（38.07±14.62vs37.3±12.67；67.39%vs66.22%；41.30%vs51.35%；7.67log copies/ml vs7.69log copies/ml；279.50IU/L vs317.50IU/L；P＞0.05）。3rs8099917位点与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs8099917基因位点检测结果表明，TT为其显性基因，应答组无GG基因型，应答组和非应答组TT、 GT和GG基因型的携带率无统计学差异（89.13%,10.87%,0.00%vs87.84%,9.46%,2.70%，P=0.838）。rs8099917位点与聚乙二醇干扰素治疗后6月的应答关联性分析结果表明，两者间没有明显的关联性，单因素分析OR值为0.881（95%CI=0.388-2.002），P=0.838；多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT水平后，OR值为0.881（95%CI=0.388-2.002），P=0.999。4rs12980602位点与与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs12980602位点检测的结果与rs8099917位点相似，TT也是其显性基因，应答组和非应答组TT、 CT和CC基因型的携带率无统计学差异（82.61%,15.22%,2.17%vs81.08%,18.92%,0.00%，P=0.186）。rs12980602位点与聚乙二醇干扰素治疗后6月的应答关联性分析结果表明，两者间没有明显的关联性，单因素分析OR值为0.902（95%CI=0.458-1.778），P=0.766；多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT水平后，OR值为0.688（95%CI=0.311-1.523），P=0.356。5rs9676717位点与与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs9676717位点检测结果表明，应答组与非应答组TT、 CT和CC基因型的携带率有显着统计学差异（56.52%，32.61%，10.87%vs40.54%，52.70%，6.76%，P=0.009）。单因素分析rs9676717位点携带突变基因型CT+CC与干扰素治疗后的应答有显着的负相关性，OR值为0.524（95%CI=0.310-0.888），P=0.016。当多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT水平后，PAK4基因的rs9676717位点的突变基因型CT+CC仍显示与干扰素治疗应答呈负相关， OR值为0.173（95%CI=0.037-0.799）；P=0.025。结论：1饮酒是聚乙二醇干扰素治疗应答的独立影响因素，有饮酒史的慢性乙型肝炎患者不容易实现治疗应答。2位于IL-28的rs8099917和rs12980602位点与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗的应答率无关，而携带PAK4的突变基因型CT+CC降低干扰素治疗6月患者的应答。第三部分IL-28B基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除及干扰素治疗应答关系的Meta分析目的：采用Meta分析的方法，对国内外在不同人群不同类别乙型肝炎患者中开展的研究结果进行综合评价，评价IL-28B基因rs12979860位点及rs8099917位点与HBV感染后病毒自发清除及治疗应答的相关性。方法：利用关键词“IL-28B、SNP、hepatitis B、spontaneous clearance、treatment and interferon"联合检索PUBMED、 MEDLINE、 EMBASE、Cochrane library数据库、中国万方数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库的中英文文献。末次检索日期是2013年3月25日。共检索到32篇文献。由两位研究人员对检索到的所有文献题目和摘要进行评估筛选，最后选出5篇关于rs12979860位点与HBV感染后自发清除的相关文献、7篇关于rs12979860位点与HBV感染后干扰素治疗应答的文献、3篇关于rs8099917位点与HBV感染后自发清除的相关文献、3篇关于rs8099917位点与HBV感染后干扰素治疗应答的文献。纳入Meta分析提取纳入文献的信息如下：第一作者、出版年、研究设计类型、受试者来自的国家和种族、乙型肝炎诊断类型、病例组和对照组的定义和数量、提取DNA和分型的方法、病毒亚型、治疗方法等。文献未提供基因型的，利用相应的基因频率计算，分别提取rs12979860位点及rs8099917位点的相关数据，对两个位点的显性模型进行了Meta分析。计算优势比（OR）及其95%CI作为效应量。首先对纳入分析的原始文献进行Q检验，分析异质性，根据异质性检验结果，选择固定效应模型或随机效应模型求其效应合并值。用漏斗图和Begg’s检验进行发表偏倚分析，以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据用STATA11.1分析。结果：1rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除的关系共有5篇符合分析条件的关于rs12979860位点与HBV感染后自发清除的相关文献。Meta分析的异质性检验显示：各研究间不存在异质性（I2=20.0%，P=0.287）。根据异质性检验结果选择M-H固定效应模型对rs12979860位点显性模型（TC+CC vs CC）进行数据合并，结果显示，合并后的OR为1.05（95％CI：0.83-1.32，P=0.70），证明rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除没有关联。Begg’s偏倚分析显示无明显发表偏倚，P>0.1。2rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答的关系有7篇符合分析条件的关于rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答关系的相关文献。Meta分析的异质性检验显示：合并后的OR为1.57（95％CI：1.06-2.33，P=0.024）但各研究间存在异质性（I2=61.6%，P=0.016）。根据异质性检验结果对数据进行分层分析，按照乙型肝炎病人诊断类别分HBeAg阳性组和HBeAg阴性组进行分析。HBeAg阳性组的4篇文献仍然存在异质性（I2=77.7%，P=0.004），采用随机效应模型分析结果如下：rs12979860位点显性模型（TC+TT vs CC）合并后的OR为0.717（95％CI：0.190-2.701，P=0.623），证明rs12979860位点与HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒感染后干扰素治疗应答没有关联。HBeAg阴性组3篇文献采用固定效应模型分析结果如下：各研究间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.710）。根据异质性检验结果对rs12979860位点显性模型（TC+TT vs CC）选择M-H固定效应模型进行数据合并，结果显示，合并后的OR为2.132（95％CI：1.15-3.95，P=0.016），rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈正相关，突变基因型TC+TT显着提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。无发表偏倚。3rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除的关系共有3篇符合分析条件的关于rs8099917位点与HBV感染后自发清除的相关文献。Meta分析的异质性检验显示：各研究间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.705）。根据异质性检验结果对rs8099917位点显性模型（GG+GTvs TT）选择M-H固定效应模型进行数据合并，结果显示，合并后的OR为1.084（95％CI：0.72-1.623，P=0.696），证明rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除没有关联。无发表偏倚。4rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答的关系有3篇符合分析条件的关于rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答关系的相关文献。对rs8099917位点显性模型（GG+GT vs TT） Meta分析的异质性检验显示：合并后的OR为0.400（95％CI：0.24-0.66，P=0.000），证明rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈负相关，突变基因型GG+GT显着降低慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。各研究间不存在异质性（I2=36.8%，P=0.206），无发表偏倚。结论：1通过Meta分析证实，IL28B rs12979860位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除以及HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答无关，与HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答存在一定的相关性。IL28B rs12979860位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除以及HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答无关，与HBeAg阴性慢乙肝病人干扰素治疗应答呈正相关，以野生型等位基因C为参照，突变基因型TC+TT显着提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。2通过Meta分析证实，IL28B rs8099917位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除无关，与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈负相关，突变基因型GG+GT显着降低慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。
廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林[6]（2012）在《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》文中研究表明自2008年至今,有大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断涌现。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者,以社区为基础的队列研究,HBV基因型的作用,非药物诱导的自然HBV变异型毒株,无创性肝纤维化评估方法的应用,HBsAg定量在临床中的应用,更有效的新治疗药物和新治疗方案等等。来自亚太地区的专家审查和评估了相关数据,并共同商讨了近年来报道的最有意义的发现,基于此,对2008年版的亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识进行修订,同时对2008年版治疗指南定义的关键词组进行了修订。修订后的指南包括以下几方面内容:一般治疗,肝纤维化评价适应证,何时开始治疗或停药,初始抗病毒治疗药物的选择,如何监测治疗中和治疗后的患者。关于特殊人群的治疗建议中包括了对妊娠妇女,已发生耐药,合并其他病毒感染,肝功能失代偿,接受免疫抑制治疗、化疗,肝移植或肝细胞癌患者的具体治疗建议。
邓乐,温志立[7]（2012）在《乙型肝炎病毒基因型与抗病毒药物疗效关系的研究进展》文中研究说明乙型肝炎在全球发病率高,严重危害人类健康。随着HBV基因型研究的深入,大量研究显示HBV基因型与临床疾病谱密切相关。目前抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的最主要措施,越来越多的学者对HBV基因型与抗病毒药物疗效的关系进行了研究,本文就目前国内外关于HBV基因型与抗病毒疗效关系的研究进展作一综述。
中华医学会感染病分会,中华医学会肝病学分会[8]（2012）在《慢性乙型肝炎防治指南》文中研究表明为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在乙型肝炎诊疗和预防工
王怡[9]（2011）在《乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究》文中研究表明目的：研究核苷（酸）类似物拉米夫定所致乙型肝炎病毒（HBV）不同基因型YMDD变异的差异,并且分别探讨YMDD基序两种变异形式YIDD/YVDD与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系。方法：采用队列研究对正在服用拉米夫定的门诊或住院患者观察HBV YMDD变异,血清ALT水平、HBeAg定性、HBV DNA载量等指标。携带HBV DNA已变异者记录各观察指标及患病、服用药物时间。未变异者门诊随访,定期检测匕述实验室指标。随访6个月,比较病毒不同基因型发生YMDD变异几率的差别,YMDD变异发生率与患者感染病毒时间及服药时间的相关性、YMDD变异两种类型YIDD及YVDD发生率与乙肝病毒E抗原（HBeAg）的关系,以及各基因型HBV发生YMDD两种类型YIDD/YVDD分布有无差异,各基因型HBV DNA变异后,患者血清ALT水平、HBV DNA载量等指标有无差异。结果：（1）至随访结束,91例随访者中共计39例发生YMDD变异,其中B基因型6例,C基因型24例,B+C基因型9例,B+C混合基因型及C基因型发生YMDD变异几率高于B基因型,P<0.05,差异有统计学意义。（2）各基因型YMDD单位点变异类型分布为：B基因型YIDD变异4例,YVDD变异2例；B+C基因型YIDD变异4例,YVDD变异4例；C基因型YIDD变异10例,YVDD变异19例；（3）各基因型HBV发生YMDD变异后,血清ALT值、HBV DNA载量差异无统计学意义,P>0.05（4）91例随访者中,HBV DNA发生YMDD变异者39例,其中服药1年内9例,1-2年内14例,2年以上者16例。YMDD变异与拉米夫定服药时间有相关性,随服药时间延长,YMDD变异率有上升趋势。YMDD变异发生与慢乙肝患者感染病毒时间无相关性。（5）62例HBeAg阳性者发生YIDD变异15例,YVDD 11例；29例HBeAg阴性者发生YIDD变异2例,YVDD 5例。血清HBeAg阳性者病毒YIDD变异发生率高于HBeAg阴性者（P<0.05）,差异有统计学意义；病毒YVDD变异发生率在HBeAg阳性者与阴性者间无统计学差异（P>0.05）。结论：在拉米夫定长期治疗中,HBV病毒B+C基因型及C基因型,其YMDD变异率高于B基因型,变异发生率随服药时间延长而呈上升趋势,与慢乙肝患者感染病毒时间无相关性。各基因型YMDD变异的两种类型YIDD/YVDD分布无差异,且各基因型HBV发生YMDD变异后,血清ALT、DNA载量无统计学差异；HBeAg阳性者相对易于发生YIDD变异,而HBeAg状态可能与YVDD变异无关。
陈敬,杨光[10]（2009）在《乙型肝炎病毒基因型与耐拉米夫定变异的研究进展》文中指出由于病毒自发变异的存在,人们将乙型肝炎病毒分成不同的基因型。各基因型HBV在区域分布、致病性和疗效反应等方面都具有一定的差异。拉米夫定是一种嘧啶类核苷类似物,它可以有效抑制乙型肝炎病毒的复制,但是长期使用容易产生耐药。关于乙型肝炎病毒基因型与耐拉米夫定变异之间的相关性,国内外的研究结果还尚不一致,本文将这方面的研究做一综述。
二、乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定治疗疗效关系的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定治疗疗效关系的研究（论文提纲范文）
（1）慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 核苷(酸)类似物长期抗病毒治疗疗效分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 HBV RT区准种进化模式与核苷类药物抗病毒治疗应答关系的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 HBsAg和抗-HBs共存乙肝病毒基因型Ⅰ感染者HBV准种特征及相关文献回顾Meta分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 综述 慢性乙型肝炎患者病毒准种的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（2）中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 慢性乙型肝炎中医学认识及研究进展 |
| 1 慢性乙型肝炎的中医病名渊源 |
| 2 中医对慢性乙型肝炎病因病机演变的认识 |
| 3 慢性乙型肝炎中医证候特点 |
| 4 中医药治疗慢性乙型肝炎进展 |
| 5 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的现状 |
| 6 导师学术思想 |
| 7 结语 |
| 参考文献 |
| 综述二: 西医对慢性乙型肝炎疗效预测的研究进展 |
| 1 乙型肝炎病毒与慢性乙型肝炎 |
| 2 慢性乙型肝炎的西医治疗进展 |
| 3 慢性乙型肝炎的疗效预测进展 |
| 4 优化治疗策略探讨 |
| 5 结语 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 资料 |
| 1 研究对象 |
| 2 纳入与排除标准 |
| 3 诊断标准 |
| 4 研究用药 |
| 5 给药方案 |
| 方法 |
| 结果 |
| 1 基线指标水平对48周结局预测作用 |
| 2 治疗12周指标变化对48周结局预测作用 |
| 3 治疗24周指标变化对48周结局预测作用 |
| 4 试验组、对照组和HBeAg转阴、未转阴人群各时点特点分析 |
| 5 影响48周疗效的多因素Logistic回归分析 |
| 6 疗效影响因素预测价值的ROC曲线评价 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 1 各项指标对48周结局的预测作用 |
| 2 试验组、对照组和HBeAg转阴、未转阴人群各时点特点分析 |
| 3 影响48周疗效的多因素分析 |
| 4 48周疗效影响因素预测价值的评价 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 Abstract 第一部分 拉米夫定治疗乙型病毒相关性肾炎的疗效评价 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 第二部分 乙型肝炎病毒相关性肾炎的 HBV 基因型与耐药位点突变的检测 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 参考文献 致谢 附录 |
| 附录 A 中英文术语缩略语对照表 |
| 附录 B 研究生期间发表论文 |
| 附录 C 综述 |
| 参考文献 |
（4）HBsAg、HBeAg、HBV-DNA定量、乙肝基因分型检测及核苷类似物抗病毒疗效在HBV相关性肝病中的临床研究分析（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 综述 |
| 2.1 乙型肝炎病毒复制方式、病毒学特点及乙型肝炎感染自然史. |
| 2.2 HBV 血清学指标及常见的 HBV 变异 |
| 2.3 HBSAG、HBEAG 与 HBV-DNA 定量检测的意义 |
| 2.4 乙肝基因型发现、种类及分布特点 |
| 2.5 乙肝基因型与肝脏疾病、抗病毒疗效关系 |
| 2.6 常见肝合成功能指标及意义 |
| 2.7 慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗适应症 |
| 2.8 抗病毒治疗应答分类方法 |
| 2.9 常用的乙肝抗病毒治疗药物分类、抗病毒作用机制及临床疗效 |
| 2.10 总结 |
| 第3章 资料和方法 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.2 诊断标准 |
| 3.3 排除标准 |
| 3.4 治疗方法 |
| 3.5 观察指标 |
| 3.6 分析方法 |
| 3.7 实验试剂及仪器 |
| 3.8 统计处理 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 慢性 HBV 感染不同阶段基线水平 HBSAG 定量、HBEAG 定量与HBV-DNA 定量相关性分析及三者在慢性 HBV 感染不同阶段均值变化趋势 |
| 4.2 乙肝基因型检测结果回报 |
| 4.3 乙肝肝硬化患者核苷类似物抗病毒疗效结果回报 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 慢性 HBV 感染不同阶段 HBSAG 定量、HBEAG 定量及 HBV-DNA定量相关性及变化趋势分析 |
| 5.2 乙肝基因型临床表型、病毒学、血清学等临床指标分析 |
| 5.3 恩替卡韦、拉米夫定治疗乙肝肝硬化患者 48 周临床疗效观察 |
| 5.4 基线 HBV-DNA 定量水平、治疗前 CHILD-PUGH 级别与核苷类似物治疗乙肝肝硬化患者 48 周临床疗效关系的比较... |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（5）白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 白细胞介素 28 基因多态性与慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 白细胞介素 28、P21 活化激酶 4 基因多态性与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗应答的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 IL-28B 基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除及干扰素治疗应答关系的 Meta 分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 慢性乙型肝炎治疗的新进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 背景知识 |
| 乙型肝炎的发病机制和自然史 |
| 肝硬化或肝细胞癌 (HCC) 的发生 |
| 旧生物标记的新应用:HBs Ag的定量检测 |
| HBV基因型和自发突变的临床意义 |
| 无创检查在评估肝纤维化严重程度中的作用 |
| 预后评估的临床意义 |
| 合并其他病毒感染 |
| 慢性HBV感染的治疗目标 |
| 现有的治疗 |
| 免疫调节治疗 |
| 普通干扰素 |
| 聚乙二醇干扰素α (PEG-IFNα) |
| 胸腺肽α1 |
| 免疫调节剂:总结 |
| 核苷 (酸) 类药物治疗 |
| L-核苷类似物 |
| 拉米夫定 |
| 替比夫定 |
| 无环磷酸化核苷酸类似物 |
| 阿德福韦酯 |
| 替诺福韦酯 |
| 环戊烷类 |
| 其他直接抗病毒药物 |
| 初始直接抗病毒药物的联合治疗 |
| 核苷 (酸) 类似物治疗总结 |
| 特殊患者群体 |
| 妊娠 |
| 合并HCV、HDV或HIV感染的患者 |
| 肝功能失代偿的患者 |
| 存在耐药的患者 |
| 免疫抑制或化疗的患者 |
| 慢性HBV感染者的肝脏移植 |
| HCC局部治疗或治愈前/后的抗病毒治疗 |
| 议题和推荐 |
| 一般管理 |
| 治疗适应证 (ⅡA) |
| 开始抗病毒治疗的时机 (图1~3) |
| 如何监测 |
| 何时停止治疗? |
| 特殊情况患者处理 |
| 育龄妇女 |
| 合并HIV感染的患者 |
| 合并HCV或HDV感染的患者 |
| 失代偿性肝病患者 |
| 耐药患者 |
| 接受免疫抑制治疗或化疗的患者 |
| 接受器官移植的患者 |
| 肝癌患者在接受全身或局部治疗前和 (或) 后的处理 |
（7）乙型肝炎病毒基因型与抗病毒药物疗效关系的研究进展（论文提纲范文）
| 1 HBV基因分型、流行病学分布 |
| 2 HBV基因型与临床相关性 |
| 3 HBV基因型与抗病毒药物的关系 |
| 3.1 HBV基因型与干扰素抗病毒疗效的关系 |
| 3.1.1 HBV基因型与短效干扰素抗病毒疗效的关系 |
| 3.1.2 HBV基因型与长效干扰素抗病毒疗效的关系 |
| 3.2 HBV基因型与核苷类似物抗病毒疗效的关系 |
| 3.2.1 HBV基因型与拉米夫定、替比夫定抗病毒疗效的关系 |
| 3.2.2 HBV基因型与阿德福韦酯抗病毒疗效的关系 |
| 3.2.3 HBV基因型与恩替卡韦抗病毒疗效的关系 |
| 4 结论与展望 |
（8）慢性乙型肝炎防治指南（论文提纲范文）
| 1 病原学 |
| 2 流行病学 |
| 3 自然史 |
| 4 预防 |
| 4.1 乙型肝炎疫苗预防 |
| 4.2 传播途径预防 |
| 4.3 意外暴露后HBV预防 |
| 4.3.1 血清学检测 |
| 4.3.2 主动和被动免疫 |
| 4.4 对患者和携带者的管理 |
| 5 临床诊断 |
| 5.1 慢性乙型肝炎 |
| 5.1.1 HBe Ag阳性慢性乙型肝炎 |
| 5.1.2 HBe Ag阴性慢性乙型肝炎 |
| 5.2 乙型肝炎肝硬化 |
| 5.2.1 代偿期肝硬化 |
| 5.2.2 失代偿期肝硬化 |
| 5.3 携带者 |
| 5.3.1 慢性HBV携带者 |
| 5.3.2 非活动性HBs Ag携带者 |
| 5.4 隐匿性慢性乙型肝炎 |
| 6 实验室检查 |
| 6.1 生物化学检查 |
| 6.1.1 血清ALT和AST |
| 6.1.2 血清胆红素 |
| 6.1.3 人血白蛋白 |
| 6.1.4 凝血酶原时间 (PT) 及PTA |
| 6.1.5 胆碱酯酶 |
| 6.1.6 甲胎蛋白 (AFP) |
| 6.2 HBV血清学检测 |
| 6.3 HBV DNA、基因型和变异检测 |
| 6.3.1 HBV DNA定量检测 |
| 6.3.2 HBV基因分型 |
| 6.3.3 HBV耐药突变株检测 |
| 7 影像学诊断 |
| 8 病理学诊断 |
| 9 治疗的总体目标 |
| 10 抗病毒治疗的一般适应证 |
| 11 干扰素治疗 |
| 11.1 干扰素抗病毒疗效的预测因素 |
| 11.2 干扰素治疗的监测和随访 |
| 11.3 干扰素的不良反应及其处理 |
| 11.3.1 流感样症候群 |
| 11.3.2 一过性骨髓抑制 |
| 11.3.3 精神异常 |
| 11.3.4干扰素可诱导产生自身抗体或自身免疫性疾病 |
| 11.3.5 其他少见的不良反应 |
| 11.4 干扰素治疗的禁忌证 |
| 12 核苷 (酸) 类似物治疗 |
| 12.1 目前已应用于临床的核苷 (酸) 类似物药物 |
| 12.1.1 拉米夫定 (lamivudine, LAM) |
| 12.1.2 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) |
| 12.1.3 恩替卡韦 (entecavir, ETV) |
| 12.1.4 替比夫定 (telbivudine, Ld T) |
| 12.1.5替诺福韦酯 (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) |
| 12.1.6 恩曲他滨 (emtricitabine, FTC) |
| 12.2 核苷 (酸) 类似物治疗的相关问题 |
| 12.2.1 抗病毒治疗的药物选择原则 |
| 12.2.2 监测随访 |
| 12.2.3 预测疗效和优化治疗 |
| 13 免疫调节治疗 |
| 14 其他抗病毒药物及中药治疗 |
| 15 抗病毒治疗的推荐意见 |
| 15.1 慢性HBV携带者和非活动性HBs Ag携带者 |
| 15.2 HBe Ag阳性慢性乙型肝炎患者 |
| 15.2.1 普通IFN-α |
| 15.2.2 聚乙二醇IFN-α2a |
| 15.2.3 聚乙二醇IFN-α2b |
| 15.2.4 拉米夫定 |
| 15.2.5 阿德福韦酯 |
| 15.2.6 恩替卡韦 |
| 15.2.7 替比夫定 |
| 15.3 HBe Ag阴性慢性乙型肝炎患者 |
| 15.3.1 普通IFN-α |
| 15.3.2 聚乙二醇IFN-α2a |
| 15.3.3 聚乙二醇IFN-α2b |
| 15.3.4 拉米夫定 |
| 15.3.5 阿德福韦酯 |
| 15.3.6 恩替卡韦 |
| 15.3.7 替比夫定 |
| 15.4 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 |
| 15.4.1 拉米夫定 |
| 15.4.2 阿德福韦酯 |
| 15.4.3 恩替卡韦 |
| 15.4.4 替比夫定 |
| 15.4.5 干扰素 |
| 15.5 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 |
| 15.6 核苷 (酸) 类似物耐药的预防和治疗 |
| 15.6.1 严格掌握治疗适应证 |
| 15.6.2 谨慎选择核苷 (酸) 类药物 |
| 15.6.3 治疗过程中密切监测 |
| 15.6.4 一旦发现耐药, 尽早给予救援治疗 |
| 15.6.5 尽量避免单药序贯治疗 |
| 16 特殊情况的处理 |
| 16.1 经过规范的普通干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者 |
| 16.2 对于核苷 (酸) 类似物规范治疗后原发性无应答的患者 |
| 16.3 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 |
| 16.4 对HBs Ag阴性、抗HBc阳性患者 |
| 16.5 HBV和HIV合并感染患者 |
| 500/mm3)'>16.6 对于没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者 (CD 4>500/mm3) |
| 16.7 对于需同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者 |
| 16.8 HBV/HCV合并感染患者的治疗 |
| 16.9 肝移植患者 |
| 16.10 儿童患者 |
| 16.11 急性乙型肝炎和乙肝导致的肝衰竭 |
| 16.12 妊娠相关情况处理 |
| 17 抗炎、抗氧化和保肝治疗 |
| 18 抗纤维化治疗 |
| 19 患者随访 |
（9）乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究内容与方法 |
| 1 病例来源 |
| 2 病例选择 |
| 2.1 临床诊断标准 |
| 2.2 病原学诊断标准 |
| 2.3 纳入病例标准 |
| 2.4 排除病例标准 |
| 2.5 病例剔除标准 |
| 3 实验室指标测定 |
| 4 质量控制 |
| 5 统计分析 |
| 技术路线图 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学位论文 |
| 导师评阅表 |
四、乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定治疗疗效关系的研究（论文参考文献）
- [1]慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究[D]. 范晶华. 昆明医科大学, 2019(02)
- [2]中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析[D]. 舒格拉·哈比丁. 北京中医药大学, 2016(04)
- [3]拉米夫定治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床研究[D]. 苏明雪. 蚌埠医学院, 2014(08)
- [4]HBsAg、HBeAg、HBV-DNA定量、乙肝基因分型检测及核苷类似物抗病毒疗效在HBV相关性肝病中的临床研究分析[D]. 窦裁凤. 吉林大学, 2014(10)
- [5]白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析[D]. 于风雪. 河北医科大学, 2013(10)
- [6]亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）[J]. 廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林. 临床肝胆病杂志, 2012(08)
- [7]乙型肝炎病毒基因型与抗病毒药物疗效关系的研究进展[J]. 邓乐,温志立. 临床肝胆病杂志, 2012(06)
- [8]慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中华医学会感染病分会,中华医学会肝病学分会. 中国临床医生, 2012(04)
- [9]乙肝病毒基因型与拉米夫定所致YMDD变异的相关性研究[D]. 王怡. 新疆医科大学, 2011(01)
- [10]乙型肝炎病毒基因型与耐拉米夫定变异的研究进展[J]. 陈敬,杨光. 国际病毒学杂志, 2009(01)
标签：基因型论文; 乙肝表面抗原阳性论文; 长效干扰素论文; 乙肝阴性论文; 乙肝中药论文;