摘要：近年来，一些新型的药物递送系统相继出现，具有提高生物利用度和患者依从性，降低副作用的特点，本文将从靶向递送的角度对近几年来较为活跃的磁靶向纳米递送系统进行综述，希望对今后的肿瘤药物的构建与应用提供理论参考。
关键词：磁靶向药物递送系统；肿瘤治疗；纳米颗粒
Progress of Magnetic Targeted nanoparticles Drug Delivery System in tumor Therapy
Huizhen Yang Jiaqi Jiao Mengqi Yuan
（School of Basic Medicine，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001）
【Abstract】：In recent years，some new drug delivery systems have emerged one after another，which have the advantages of improving bioavailability and increasing patients，reducing side effects. In this article，the more active magnetic targeted nanoparticles drug delivery system for tumor in recent years is reviewed from the point of view of drug delivery. It is hoped that it can provide theoretical reference for the construction and application of oncology drugs in the future research.
【Keywords】：Magnetic Drug Delivery System；tumor Therapy；Nanoparticles
进入21世纪以来，肿瘤已经成为人类健康最大的威胁之一。癌症的治疗手段仍以化疗为主，当药物随血液循环进入全身的过程中，对正常细胞会产生强烈的毒副作用，使得药物到达病变区域时药物浓度大幅度降低，从而使得治疗效果不尽人意，并且化学治疗极易产生耐药性，这已经成为肿瘤治疗的关键问题，这迫使人们开始寻求新的治疗方法。靶向型药物传递系统为癌症的治疗提供了一条理想的给药途径。靶向药物递送系统是指在特定机制下将必要量的药物通过载体，在必要的时间里递送到必要部位并选择性的浓缩的技术，其目的是将原料药的作用发挥到极致，副作用降低到最小，旨在克服传统剂型的不足[1]。磁靶向是指在外界磁场的引导作用下将磁响应微粒引导到靶向区域[2]，从而靶向递送药物到特定部位的一种技术。本文着重就磁靶向纳米递送系统展开论述，阐述磁靶向纳米粒的影响因素以及在抗肿瘤方面的进展。
1磁靶向纳米递送系统
磁靶向纳米递送系统（Magnetic targeted nanoparticles drug delivery system，MTDDS）是在外加磁场作用下，引导载药磁性纳米颗粒（magnetic nanoparticles，MNP）在体内定向移动并定位浓聚的一种药物递送系统。它通常由磁性材料、高分子骨架载体材料、抗癌药物等组成[3]。近几十年来，纳米技术和医学的联系越来越紧密，许多纳米医学研究都集中在磁性纳米颗粒（MNPs）上。其中以纳米药物作为载体的药物传递系统受到了越来越广泛的关注。MNP因具有良好的生物相容性和多功能负载能力，在肿瘤治疗中具有不可估量的潜力。它的
表面可以通过进一步的修饰或与靶向配体的进一步缀合，从而具有良好的靶向性和敏感性，来与外部磁场响应，达到靶向递药的目的。在纳米医学领域，利用MNP的优良的靶向特性通过外部磁场定位到目标组织。
2递送机制
MTDDS可通过具有生物相容性的、稳定的MNP载体将抗癌药物在外磁场的引导下，靶向运输和浓聚在肿瘤组织。当磁靶向药物受到外界刺激时，会发生结构或功能的改变，从而使所在药物顺利通过体内的各种屏障在特定靶部位释放，减少药物不良反应，也降低传统给药对周围细胞的毒副作用。由于MNP具有磁靶向性和良好的生物相容性，可以利用肿瘤局部环境的生理学特点通过滞留增强效应在肿瘤组织大量聚集，降低药物必经组织的毒性，故可以利用它作为抗肿瘤药的载体。具有超顺磁性的物质在磁场环境中可以快速定向富集，并且可以吸收外界磁场的电磁能转换为热能，从而升高疾病部位的温度杀死病原体，利用这种性质便可以为实现靶向给药。目前人们最常用的磁性材料是Fe3O4磁粉或磁流体，在MNP上结合一定的配体或抗体来介导，纳米药物可以定点于靶位，提高靶向部位的浓度，可以提高靶向运输的效率。
3影响因素
为了使其对外部磁场迅速响应和MNP快速精确的靶向聚集在特定部位，避免对周围细胞的毒副作用，合适的MNP的物理化学表征参数是必不可少的，对外部磁场的影响因素主要有纳米粒子的尺寸、表面电荷、磁性。
首先，MNP的尺寸必须可以携带足够的药物，在不影响其他细胞的情况下，不会被体内屏障清除，快速的到达靶位点发挥效应。MNP过小和过大都不利于运送药物，一般使用粒径为100nm的粒子可以逃脱机体的清除剂在血液中循环，具有良好的组织穿透能力[4]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆然后，表面电荷的影响，当MNP释放到血液中时，纳米粒子表面的电荷直接与机体内药物的摄取有重要的关系，由于机体内的细胞膜带负电荷，所以我们可以合理的认为带有正电荷的MNP相比带有负电荷的MNP更容易被细胞内吞，杨等[5]用浓度为500μg/mL对不同MNP处理后，通过扫描电镜（SEM）观察HDFs和HT-1080细胞的形态学变化，观察到几乎所有带正电的TEOS/APTMS包被的MNP似乎比带负电的MNP更牢固地附着在膜表面，因为静息膜电位是负的。因此，在设计过程中，带负电的细胞膜应该优先吸引带正电荷的粒子，才能提高摄取速率。最后，磁性是影响药物是否可以有效释放的重要因素，在磁靶向纳米药物递送系统中，磁性药物的靶向递送是否有效，主要依赖在选定区域所处的磁场与磁场强度是否可以吸引载药的MNP在此处停留和释放。所以一般来说磁响应材料一般选的是具有超顺磁性的材料，例如四氧化三铁磁粉或者纯磁粉。有研究表明，由外部磁场驱动的MDDSs可以在生物体内实现药物人为的可控的积累与释放，Pierre等在兔模型中，使用TMMC成功地进行了体外实验和体内实验，通过肝动脉位于皮下4cm的肝动脉，在体内靶向右或左肝叶。改变参数如流速、动脉内的TMMC释放位点、磁梯度和TMMC特性，影响了转向效率，这些数据说明了磁共振导航在深层组织中改善药物靶向性的潜力[6]。
4磁靶向药物递送系统在肿瘤治疗方面的研究进展
MNP具有良好的磁靶向性和生物相容性的特点，可以作为抗肿瘤药物的载体，并且有研究表明转铁蛋白既可以与提高细胞内铁的摄取，而且可以很高的表达于肿瘤部位。Liu等[7]利用化学沉淀法，构建了一种转铁蛋白修饰的磁性Fe304纳米递药系统，包载阿霉素来进行体外抗肿瘤活性的研究，构建出来的DOX@MNP通过激光共聚焦显微镜观察结果显示，随着时间的逐渐延长，它由细胞浆内逐渐转移到细胞核内聚集，这与游离的DOX并没有任何区别。由于肿瘤聚集了很多大分子类物质和脂质颗粒，使得DOX@MNP可以在外部磁场的作用下，大量的在肿瘤部位聚集。也有学者利用具有磁靶向作用的中药多成分羟丙基-β-环糊精构建纳米递药系统，采用超顺磁型Fe3O4纳米粒可以作为磁靶向的介质，研究制得一种新型具有磁靶向作用的程序性递释PLGA复合纳米载药系统，通过粒径分布和透射电镜观察，证明羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒为核壳结构。通过体外细胞摄取实验证明该纳米粒具有程序性释药的能力，该载药系统拥有磁靶向能力和程序释药的功能，在临床研究具有重大价值[8]。吕等[9]开发了一种具有磁靶向的磁性纳米递药载体，该载体主要应用于疏水性抗癌药物吴茱萸碱的靶向传递，通过对该载体进行一系列物理性质的表征后，发现该磁性纳米载体在抗肿瘤方面具有独特的优势，在进行体外抗肿瘤实验中，通过考察游离药物和单独装载磁性纳米粒子Fe3O4和同时装载游离药物和磁性纳米粒子Fe3O4时，发现第三种的肿瘤抑制率要远远高于其他组，故磁性纳米粒子在装载纳米药物体现无可替代的优势。
智能纳米材料作为药物载体逐渐应用于药物传递领域，现在已经不局限于单响应型的药物递送系统，一些磁场和PH双重感应型，磁场和PH和温度三重感应型逐渐兴起，具有极大地发展潜力。Yu等[10］对天冬酰胺聚合物的磁性纳米粒子做了结构上的修饰，通过氨解连接在其区段的侧链上，经过一系列物理手段分析，发现这一聚合物可以在水中形成核-壳-外晕三层结构，并且通过疏水作用和氢键相组合的方法，可以成功将抗肿瘤药物阿霉素成功载入纳米载体，药物释放曲线显示出PH依赖的行为，随着环境PH从生理7.4下降到了酸性5.5，阿霉素的释放速率逐渐增加。利用核壳MNP表现出的对磁场和pH环境的敏感性，制定有针对性的磁性给药系统。
5未来展望
磁靶向纳米药物递送系统到的出现不仅提高载药量提高患者依从性，而且降低了对周围组织的毒副作用，但是如何控制智能载体在体内的灵敏度以及克服肿瘤多重的生理病理屏障是解决问题的关键所在，也将是未来研究的主流方向。
参考文献：
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论文作者:杨慧珍,焦佳琪,袁梦琪
论文发表刊物:《健康世界》2018年2期
论文发表时间:2018/4/10
标签：靶向论文; 药物论文; 纳米论文; 磁场论文; 磁性论文; 肿瘤论文; 系统论文; 《健康世界》2018年2期论文;