莒南县人民医院 心内科
钙通道阻滞剂剂（CCB）亦称钙拮抗剂、钙内流阻滞剂，它可以选择性地阻滞钙离子经钙通道进入细胞内，从而降低细胞内钙离子浓度。引起各组织系统的平滑肌松弛，减轻各器官系统中因缺血造成的细胞毒性作用，目前已被广泛地用于治疗心绞痛、高血压、心律失常等心血管疾病。上个世纪60年代中期，Fleckenstein及其同事在研究冠状动脉扩张剂过程中，发现了新的化合物维拉帕米，该药在添加Ca2+了后，其药理作用可以消失，故命名为CCB。最初研发的CCB多为短效制剂，半衰期短，起效快、作用时间短、血管选择性较差，可以引起血压的大幅度波动。为了延长CCB的作用时间，药学界开发了缓释片、控释片以及其它长半衰期的长效制剂。目前用于高血压治疗的CCB多推荐长效制剂，因其服用方便、作用持续24小时，对血压的波动性小，不良反应低，例如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平控释片、拉西地平等。
细胞内的Ca2+是重要的细胞内弟2信使，参与神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等。CCB对心血管的重要作用是负性肌力、负性频率、负性传导及对血管平滑肌的舒张作用，对血小板聚集和释放也有一定的抑制作用，大剂量时还能抑制兴奋-分泌偶联过程而影响一些激素的分泌胰岛素、促肾上腺皮质激素等。CCB的分类方法有多种：1.根据药物的分子结构及作用于L型钙通道亚单位的不同，可以分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类；2.根据药物作用持续时间长短，可以分为短效与长效两类；3.根据CCB发展历史以及不同药物药代动力学、药效学特点，又可以分为第一、第二和第三代化合物。CCB由于其化学结构不同，对不同组织和器官有不同的选择作用[1]。CCB在化学结构上主要分4类：1.二氢吡啶类：常用的有氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平等。2.硫氮卓酮类：恬尔心等。3.异搏定类：异搏定等。4.氟桂嗪类：西比灵等。
既往CCB的临床应用曾有许多争议。本文就近几年的认识，介绍如下。
1.抗动脉粥样硬化
CCB的抗动脉粥样硬化的可能机制；1.改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，促进内皮细胞一氧化氮的合成和效应，恢复和改善血管内皮功能；2.对血脂代谢的影响，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代谢，抑制胆固醇在斑块中的沉积，减少动脉粥样硬化的形成；3.抑制生长因子促血管平滑肌细胞增生作用；4.抗炎作用，减慢单核细胞浸润，减少单核细胞在内皮的粘附；5.抑制血小板聚集；6.延缓动脉内膜中层增厚进展。在对兔、大鼠、猴的实验中，CCB有良好的抗动脉粥样硬化作用，对血糖、血脂无不良影响。ESC/ESH指出CCB具有特殊的抗颈动脉硬化的效果，这个结论是通过许多临床实验所证实。PREVENT研究结果显示，氨氯地平在治疗36个月后，明显使颈动脉内膜中层厚度逆转0.08mm，而安慰剂组则使颈动脉内膜中层厚度进展。INSIGHT的国际研究中也发现，硝苯地平控释片与利尿剂在高血压的4年治疗中均能使血压同等达标，硝苯地平控释片可以逆转颈动脉中层厚度，而利尿剂则相反。其结论提示CCB除有降血压作用外，还有器官保护作用[2]。
2.治疗心肌缺血和心绞痛
急性心肌缺血可导致代谢紊乱，包括ATP耗竭，细胞外钾离子积聚及细胞内钠离子积聚而失去了细胞内对钙离子隔绝的正常机制，细胞内钙离子浓度增高，厌氧代谢变成需氧代谢，糖原储存被耗竭，伴随酸中毒和线粒体分裂。如继续缺血，则使肌纤维膜退化，水和电解质进入细胞内，尤其是细胞外钙进入到细胞内，使以较高的游离钙离子浓度更高，激活各种蛋白酶和磷脂酶。结果使脂质氧化产生恶性循环，再灌注则可能引起更严重的后果。CCB可降低缺血的心肌细胞内钙离子的浓度，因而对心肌缺血和心绞痛是有益的，对无Q波心肌梗死恬尔心可预防再梗死的发生。
3.充血性心力衰竭
CCB应用于充血性心力衰竭时必须慎重，因为第1代CCB所引起的反射性心动过速作用可能超过它扩张冠状动脉和降低后负荷的作用。目前仅限于下列范围：1.劳累性心绞痛使用硝酸盐治疗的辅助用药；2.高血压使用利尿剂和转换酶抑制剂无效者。
CCB与洋地黄合用时需监测洋地黄浓度，以防止洋地黄中毒，异搏定治疗缺血性心肌病时，可通过减慢心率、缓解劳累性心绞痛及呼吸困难的氧供需失调，使左心室肥厚消退。
4.在高血压糖尿病及肾病中的作用
二氢吡啶类CCB可选择性地作用于入球小动脉，而有扩血管作用，但出小球动脉细胞缺乏钙通道，故较少或不影响出球小动脉紧张性，降低肾血管阻力，明显增加肾脏血流量，使肾小球过滤率增加，肌酐清除率改善。恬尔心、异搏定对入球和出球小动脉都有影响。
CCB可辅助治疗肾损伤还有以下机制：1.肾功能不全时残余单位过度激活，可能出现血液动力学改变，使肾小球毛细血管压力升高，血管壁张力增加，肾小球毛细血管壁增厚，加重肾小球损伤。CCB可使肾小球毛细血管张力降低，从而起到保护作用；2.CCB可降低大分子物质在肾小球系膜的堆积，延缓肾硬化；3.改善尿毒症患者肾钙质沉积；4.减弱生长因子的促有丝分裂作用，抑制肾间质纤维化和肾小球硬化。5.减少氧自由基；6.对抗缩血管物质。正常人服用CCB后，血压无明显下降，肾小球滤过率不变。但高血压患者服用CCB后可降低血压，并使肾血流量及肾小球滤过率增加，特别使用于缺血性肾病的高血压患者的治疗。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆CCB对高血压并蛋白尿的患者长期治疗与转换酶抑制剂一样可以使蛋白尿减少37%。另外CCB还能抑制正常存在的管-球反馈，从而增加肾血流量和肾小球滤过率。如果长期高血压，肾小球动脉硬化，则这一有益的反馈就不存在了。
CCB可减少急性肾功能衰竭患者的肾损害。CCB可改善由两性霉素B、氨基甙类抗生素、化疗药物引起的肾功能不全。在器官移植中，CCB可减少免疫抑制剂引起的肾毒性，减少肾移植后急性肾小管坏死的可能性。
长期以来，对糖尿病的防治主要针对降低血糖水平，故称之为“以血糖为中心”的治疗。但近几年的国际临床试验提示，积极有效的降糖治疗只能部分地改善终点，UKPDS研究发现；有效的降糖可使糖尿病的相关终点降低12%，糖尿病的死亡率下降10%，糖尿病的微血管并发症降低25%，而脑卒中的风险仅仅降低11%，单纯降糖减少糖尿病心血管危险性的益处甚为有限，而严格降血压比强化降糖对降低心脑血管事件获益更大，特别是预防脑卒中的发生作用更显著，严格控制血压（144/82mmHg）较常规降血压（154/87mmHg）可使脑卒中危险降低44%，因此强化降血压对预防糖尿病患者脑卒中的发生意义重大[3]。这可能因为心血管危险除了高血糖的毒性作用外，还有其他的危险因素起作用。糖尿病患者44%的死因与高血压有关，糖尿病较非糖尿病患者缺血性脑卒中的发病提早10～20年。糖尿病肾脏损害患者有肾脏组织结构异常，在肾动脉硬化的基础上往往存在肾脏灌注不良，而CCB可逆转此病理过程。鉴于按照JNC-8及ESC/ESH的要求，糖尿病及肾病患者血压达标应小于130/80mmHg的目标值，CCB与转换酶抑制剂的联合使用被认为是在糖尿病肾病中治疗最好的降血压黄金搭档。
5.在抗高血压脑卒中一级预防中的作用及在其他神经病学中的应用
近10年来，中国的脑卒中发病率持续上升，每年新发病例超过200万，年死亡率比心肌梗死高2～3倍，脑出血发病率比西方国家高3倍，脑卒中已经成为中国人群的主要死亡原因，也是住院的首要原因。
SYST-china及SYST-Euroup的临床实验结果显示，在中国的高血压患者中脑卒中的发生率是心肌梗死发生率4～8倍，而中国高血压患者使用钙通道阻滞剂治疗可以使致死性脑卒中的风险率降低55～44%，使脑卒中后脑痴呆的风险下降50%[4]。而高血压的波动性及变异性是导致脑卒中的重要原因之一，夜间负荷增高性高血压（非勺型）及凌晨高血压状态也是脑卒中可能的原因，作为长效钙通道阻滞剂有较高的谷/峰比值（硝苯地平控释片）、较好的血管选择性（非洛地平，心血管）、有较平稳的控血压（氨氯地平）的特点，从而提供了降血压的同时减少了脑卒中发生的可能性。目前高血压的治疗强调平稳、缓慢降血压，单位时间内降血压越平稳，靶器官保护作用越显著。对大部分高血压患者，血压降低10～15mmHg，脑血流并未显著减少，不同的降血压药物对血流的影响也不同。一项研究显示，血压降低时，颈内动脉、颈总动脉以及颅内中动脉的血流是增加的。ALLHAT、VALUE等临床实验显示氨氯地平在高血压高位患者中长期达标治疗中与利尿剂比较降低脑卒中的风险7%，与赖诺普利比较脑卒中的风险降低了22%[5]。在高血压发生脑卒中的血压类型中流行病学的数据提示，单纯收缩压期高血压要比混合性高血压及舒张期增高性高血压更容易发生脑卒中，老年人单纯收缩压期高血压患者降血压，可使脑卒中发病危险降低36%。从交叉试验的研究发现在对单纯收缩期高血压患者分别使用转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、CCB后，最有效降低单纯收缩期高血压的药物是CCB。
尼莫地平能减少蛛网膜下腔出血后致残率和致死率。
用盐酸氟桂嗪治疗偏头痛的有效率约为60%，治疗罕见幼年交替性偏瘫综合症也有效。
CCB可减少因为病毒蛋白粘合到神经细胞膜上而引起的钙传递损伤。在用尼莫地平治疗艾滋病性痴呆的研究中发现，尼莫地平有降低爱滋病感染作用。由于多种神经病理状态与钙内流有关，故CCB用于癫痫发作、阿尔茨海默氏痴呆、肌萎缩脊髓侧索硬化的治疗都有益的。
氟桂嗪影响多巴胺系统，对帕金森病有不利影响，而对某些震颤患者是有益的。
在其他方面的应用
用非洛地平、硝苯地平治疗雷诺氏病时，2/3的患者可减少发作或减轻症状。
妊娠高血压的病理基础是血管对收缩刺激敏感性增高，而引起血管收缩。CCB治疗妊娠高血压不仅有效安全，还不会像肼苯达嗪等药物那样引起反射性心动过速。CCB能减少自发性子宫收缩，能预防先兆流产和早产，对某些痛经患者也有是有益的。CCB能逆转先兆子痫患者的血小板减少。
参考文献：
[1]马玉良.不同钙离子通道阻断剂在高血压脑卒中患者中的应用.高血压诊治新进展.北京：中国协和医科大学出版社中华医学电子音像出版社，2010.第一版；180
[2]陈源源.钙离子通道阻断剂的抗动脉粥样硬化作用.高血压诊治新进展.中国协和医科大学出版社中华医学电子音像出版社，北京：2010.第一版；176～178
[3]杨华章等.糖尿病和血管疾病的认识新理念.2014心脏病学进展.北京：人民军医出版社，2014.第一版；215
[4]陈康寅.黄体钢.钙离子拮抗剂在抗高血压治疗中的应用.心血管病基础与临床研究进展.北京：中国医药科技出版社，2009.第一版；164～168
[5]陈康寅.黄体钢.钙离子拮抗剂在抗高血压治疗中的应用.心血管病基础与临床研究进展.北京：中国医药科技出版社，2009.第一版；164
论文作者:李学杰
论文发表刊物:《健康世界》2016年第20期
论文发表时间:2016/11/11
标签：高血压论文; 作用论文; 肾小球论文; 脑卒中论文; 动脉论文; 离子论文; 血管论文; 《健康世界》2016年第20期论文;