张俊山[1]2004年在《磁性载药壳聚糖微球的制备及其性能表征》文中认为以化学共沉淀法合成Fe_3O_4纳米微粒，再以油酸钠和聚乙二醇-4000双层活表面性剂包覆Fe_3O_4纳米微粒制备出稳定的水基磁流体。对制备的磁流体样品进行了粒度分析、铁含量分析、XRD以及IR、磁导率的表征。重点探讨了表面活性剂的选择、用量，Fe_3O_4合成和包覆时的pH值、温度等制备条件对磁流体粒径的影响。 采用乳化交联法分别制备了壳聚糖微球和磁性载药壳聚糖微球。探讨了搅拌速度、油水相比例、乳化剂用量、温度、交联剂的用量、壳聚糖脱乙酰度、搅拌速度等制备条件对壳聚糖微球粒度的影响。对制备的载5-氟尿嘧啶磁性壳聚糖微球的包药率、微球粒度大小、药物缓释效果也进行了初步研究。包药后，成球性能好，但包封率和载药率都不太高。缓释试验中，反应前两小时，5-氟尿嘧啶的释放达到62.5％，之后释放缓慢。
宋平[2]2013年在《环磷酰胺磁性壳聚糖微球的制备及其性能研究》文中指出抗肿瘤药物在临床化疗中，因其对细胞的非特异性选择，在杀伤癌细胞，治疗疾病的同时，也多少会损害人体正常健康细胞，产生较严重的毒副作用。因此，靶向治疗逐步成为人们的研究重点和热点。磁靶向给药系统（magnetie targeteddrugs delivery system, MTDDS）是指载体在体外磁场引导下准确定位于肿瘤区域并稳定释放药物，而对正常组织无太大影响，具有高效、迅速和低毒的特点，其中磁性高分子微球是近年来最常用和研究最多的一种。本课题选用来源广泛、生物相容性好、可降解且无毒的壳聚糖为药物载体材料，纳米四氧化叁铁（Fe_3O_4）为磁响应内核，环磷酰胺为模型药物，采用乳化交联法制备磁性壳聚糖载药微球，并对其性能进行系统全面表征研究，为其实际应用研究奠定实验与理论指导。主要研究内容和结果如下：1）纳米Fe_3O_4的制备。选用氨水作为沉淀剂，以化学共沉淀法制备了纳米Fe_3O_4磁性粒子。实验结果表明：制备的Fe_3O_4粒径约为50-80nm，分布均匀且无明显团聚现象，在586.91cm~(-1)处有明显的Fe-O键的红外振动吸收峰，具有高磁响应性（饱和磁化度为69.14emu/g）和超顺磁性。2）环磷酰胺磁性壳聚糖微球制备。以壳聚糖为高分子载体材料，PEG/Fe_3O_4为磁响应内核，戊二醛交联，采用乳化交联法制备磁性环磷酰胺壳聚糖微球。通过正交实验优化制备工艺，结果如下：以包封率为指标，各因素影响顺序为壳聚糖浓度>油/水体积比>药物/壳聚糖质量比>搅拌速率；以载药量为指标，各因素顺序为药物/壳聚糖质量比>壳聚糖浓度>搅拌速率>油/水体积比。通过直观和方差分析，优化得到最佳制备工艺条件是壳聚糖质量分数为2%、油/水体积比4:1(v/v)、药物/壳聚糖质量比为1:3（w/w）、搅拌速速为500r/min，此时包封率和载药量可分别达到52.27%和11.05%。微球均匀圆整，平均粒径为1325.6nm，饱和磁化度为10.96emu/g，剩磁和矫顽力近乎0；磁性微球表面氨基含量为386μmol/g。3）体外释放研究。实验采用动态透析技术，以高效液相色谱测定微球中环磷酰胺在不同释放介质中的累计释放度。结果显示，释放前期药物存在一快速释放过程，随后缓慢释放，显示了良好的缓释性能。双相动力学方程能够较好的拟合磁性载药微球体外释药行为， Q%=71.9760－35.7890exp(-0.097t)－34.7883exp(-0.0909t), R~2=0.9832，环磷酰胺体外释放主要由突释相和缓释相两部分组成。4）磁性壳聚糖微球生物相容性研究。磁性壳聚糖微球体外无溶血作用，注入实验动物体内前后血常规检查结果显示无明显差异，证明制备的微球具有优良的血液相容性；皮下植埋实验表明磁性微球具有良好的组织相容性且可以体内生物降解；MTT实验显示不同浓度的磁性微球浸提液对细胞均有较好的相容性。
刘慧[3]2007年在《壳聚糖微球/纳米粒的制备及其性能研究》文中提出抗菌药物是日常生活经常用到的一种药物，而传统的给药体系，药物流失严重，生物利用率低。壳聚糖是一种生物相容性良好的大分子多糖，对人体无毒，还具有抗菌、消炎等作用。壳聚糖上氨基和羟基的存在及其线形分子结构决定了其对生物黏膜具有很强的黏附作用。本文主要研究壳聚糖微球／纳米粒的制备及其性能，希望得到一种能在黏膜给药体系应用的药物载体，从而实现抗菌药物的持续释放，达到长期疗效的目标。通过乳化交联法制备了壳聚糖微球，对影响微球尺寸及形貌的一系列因素，如交联剂戊二醛的加入方式、油相的选择、油水比例的控制、搅拌速度的选择、后期处理过程中有机溶剂的影响以及交联剂用量的确定等等进行了详细研究，从而找出制备微球的适宜条件。同时通过复乳交联制备了壳聚糖多孔微球。选择环丙沙星和氯化十六烷基吡啶为水溶性抗菌药物，叁氯生为油溶性药物，对其包埋和释放性能进行了考察，发现包埋在微球中的抗菌药物可以持续而稳定地释放。在微球制备工艺的基础上，以橄榄油为连续相，引入硬脂酸镁作助乳化剂，制备了壳聚糖纳米粒。对纳米粒的形貌、尺寸、pH值敏感性、储存稳定性、药物包埋及释放性以及生物相容性进行了一系列考察。发现该体系具有良好的生物相容性。用该体系对抗菌药物氯化十六烷基吡啶、氟化钠进行了包埋，药物可以持续而稳定地释放。期望纳米粒可以在牙齿、黏膜上粘附，从而实现在口腔内的持久抗菌作用。但通过此方法制备纳米粒，可重复性较差，而且涉及到有机溶剂的使用。最后对条件较为温和的离子交联进行了一系列的探讨，包括纳米粒的制备条件优化、纳米粒的物理化学性能研究、纳米粒的储存稳定性、纳米粒的生物相容性以及药物包埋和释放性能等。壳聚糖和叁聚磷酸钠质量比、pH值、盐浓度等均影响纳米粒的状态。壳聚糖和叁聚磷酸钠只在适宜的范围内才可以制备出纳米粒，而且在一定范围内可以稳定得到尺寸均匀、分散性非常好的纳米粒。纳米粒在251d内稳定性较好，且具有良好的生物相容性。可以实现环丙沙星的包埋和持续释放。
叶文婷[4]2014年在《静电喷法制备壳聚糖及其衍生物微球及其应用研究》文中认为静电喷涂是利用高压静电场使聚合物溶液带电克服其表面张力在喷头末端的泰勒锥表面高速喷射出射流来制备聚合物微球的一种方法。静电喷涂制备微球不仅具有工艺简单、形貌可控、粒径可控、单分散性好等优点，而且可以避免有机溶剂对蛋白质活性的影响，增强药物的稳定性，更好地控制药物的释放速率。但是，静电喷涂过程的影响因素很多，这些因素相互影响，导致其工艺的调节非常复杂。因此，系统研究各种参数对静电喷微球性质的影响规律非常有必要，为进一步将其应用于药物载体做准备。本研究采用静电喷法制备壳聚糖微球，根据单因素分析法，系统研究了聚合物溶液性质（相对分子质量、聚合物溶液浓度、乙酸浓度）和工艺参数（电压、接收距离、推进速度）对于静电喷微球形貌和粒径及其分布的影响规律。依据单因素分析的结果，设计正交实验，进一步验证并优化实验工艺。研究发现，当壳聚糖浓度为1.5%（w/v），乙酸浓度为90%（v/v），电压22kV，接收距离10cm，推进速度50r/min，所得微球粒径最小为258nm，粒径分布最为均一；而且随着CS溶液浓度的增加，微球的粒径有所增大，分布变宽；随着乙酸浓度的增加，微球的粒径变化不大，分布变化明显。随着电压的升高、接收距离的增大、推进速度的增加，微球的粒径及其分布变化一致，粒径均逐渐减小，粒径分布变窄；相对于传统的离子凝胶法制备的微球，静电喷涂制备的壳聚糖微球的疏水性更强。本研究采用最佳工艺制备了载药壳聚糖微球，考察了药物和载体材料的相容性，研究了不同BSA含量对微球载药量和包封率以及释药行为的影响。研究发现，药物晶体以无定型状态分散在载药纳米颗粒中，药物与载体材料相容性好；当BSA含量为4%时，包封率高达91.84%，其体外溶出曲线先陡峭后平缓，2h后药物的突释率仅30%，150h后累积释放度才达60%，这说明该载药微球具有良好的缓释效果。本研究以反应时间和溶剂DMF含水量为因素，每个因素设置3个水平，设计正交实验，选择性地制备了高纯度的N-邻苯二甲酰化壳聚糖；采用静电喷涂法制备了N-邻苯二甲酰化壳聚糖微球，简单研究了其表面性质。研究发现，当DMF含水量为5%，反应时间为8h时，所得N-邻苯二甲酰化壳聚糖取代度最高，热稳定性好；相对于纯的壳聚糖微球，静电喷法制备的N-邻苯二甲酰化壳聚糖微球粒径小，具有良好的亲水性能。
冯婕[5]2014年在《缓释普伐他汀的壳聚糖/明胶复合血管组织工程支架材料的研究》文中进行了进一步梳理心血管疾病已经成为威胁人类生命,影响人类生活质量的元凶之一。对于病情较为严重的患者来说,最常用的治疗方法是血管移植治疗。因此,血管移植物的来源成为人们所关注的内容。血管移植的基本要求包括具有良好的生物相容性、不产生血栓和具有一定的机械强度。目前,临床上常用的血管移植物主要有自体血管、异体血管和人工合成血管,自体血管来自于人体本身,具有很好的生物相容性,因此可以避免免疫排斥反应。但是由于自体血管来源不足,很大程度上限制了其使用。而异体血管由于免疫排斥反应严重、细胞脱落等原因,也无法得到广泛应用,尤其异种异体移植还存在伦理学问题。人工合成血管早期主要是由膨体聚四乙烯,涤纶,聚氨酯等制备,不适用于小口径血管,容易出现血栓栓塞、狭窄、钙沉积等,不能降解,不具有生物活性和自我重塑的功能。如何既能修复病损,又能防止复发是本研究的出发点。组织工程概念的提出为血管移植提供了很好的思路,将细胞与生物可降解支架复合培养,移入体内,随着支架的移入和降解、最终再生构建成具有生理功能的新血管。为了促进受损器官的修复,研究者们大多致力于如何促进组织生长,但心血管疾病具有高复发的特点,还常伴随较高的手术并发症。因此本研究旨在研制一种在再生修复病损血管的同时,能防止病损复发降低手术并发症的血管组织工程支架。他汀类药物是一类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)的竞争性抑制剂,具有显着降低血脂、抗炎、抗凝血、加速受损血管内皮化、减缓或减退动脉粥样硬化斑块的发展等作用,可用于血管重建手术后的再狭窄防治,并降低血管手术并发症。普伐他汀是一种水溶性他汀,在体内无需代谢转化就能具有药理活性,不良反应少。目前他汀类主要通过口服给药,半衰期较短,生物利用度较低,在胃酸环境下不稳定,容易转化为活性只有普伐他汀1/10-1/40的异构体。本研究将缓释技术引入组织工程支架,先制得可以长效释放普伐他汀的壳聚糖微球,随后将其载入到以明胶/壳聚糖为基质的叁维多孔支架,旨在研制一种在再生修复病损血管的同时,能防止病损复发、降低手术并发症的血管组织工程支架材料；由于植入体内后普伐他汀能从支架中释放,直接作用于心血管系统,因此可望显着提高其生物利用度。京尼平是一种天然的生物交联剂,能与壳聚糖、明胶形成稳定的化合物,因此在制备过程中采用了京尼平作为交联剂本文以壳聚糖为载体材料,以京尼平为交联剂,采用乳化交联法制备了包载普伐他汀钠的微球。首先,对壳聚糖进行纯化处理,对制备壳聚糖微球的壳聚糖分子量,交联剂的滴加方式,水油比例,反应温度,机械搅拌速度,搅拌时间,交联剂的浓度等方面进行考察以得出制备微球的最佳工艺条件。所得出的最佳工艺条件为：将一定量的中粘度(200-400mPa.s)壳聚糖溶于1%的醋酸溶液中,保持反应温度为40℃,油水比例维持在10：1,搅拌速度为850r/min,将配置好的京尼平溶液分两次等量滴加到反应体系中,每次滴加的时间控制在25-30min,并将所得到的产物离心后,分别用石油醚、丙酮、异丙醇分别进行洗涤,最后将收集到的产物进行真空干燥。通过扫描电镜观察所制备微球的形貌,从扫描电镜我们可以看出,经过优化条件后所制备的微球表面光滑,分散性好,形状均一,而且随着交联时间的延长,可以观察到微球形状越来越规整。过高或过低的交联剂浓度都会对微球的形状产生不良影响。微球溶胀度测试结果表明：当微球的交联时间越长或者交联剂浓度越高,微球的溶胀度就越小；而将微球浸没于不同pH溶液中,随着溶液pH的升高,微球的溶胀度逐减小,如交联4h,采用京尼平浓度为13g/L的微球来说,但pH为2时,微球的溶胀度为332.4%,而随着pH的升高,溶胀度逐渐减小,当pH达到10时,溶胀度降低到237%。马尔文粒度仪测定空白微球及载药微球的粒径分布,载药前后粒径变化不大采用红外光谱(FTIR)分别对壳聚糖,普伐他汀钠及载药前后的壳聚糖微球及投药量不同的壳聚糖微球进行表征,根据峰位的改变来证明药物是否被载入到微球中。经测定,普伐他汀钠被成功载入微球中,其载药率为27.4%。最后对交联不同时间,滴加不同京尼平浓度的微球进行体外释放研究得出,随着交联时间的延长及京尼平浓度的增加,药物的释放逐渐变慢。交联时间6h-48h,京尼平浓度均为13g/L制备的微球57天的累计释放量为6.3-30.3%；而交联时间均为24 h,京尼平浓度为1.3-13g/L时,微球在57天内的累计释药量为7-26.9%。因此普伐他汀钠缓释微球具有很好的缓释作用。并且药物的突释现象也并不明显。通过对降解105天的微球形貌进行SEM观察,可见微球出现一些溶蚀小孔,表明此时微球骨架已经开始降解,从而使得药物进一步释出,而更早期的释药应该是由于壳聚糖微球在溶液中的溶胀所致。以壳聚糖、明胶为基质,通过冷冻干燥法制备包载有普伐他汀钠壳聚糖微球的壳聚糖/明胶血管组织工程支架。在制备过程中分别采用京尼平和EDC/NHS作为交联剂,考察所制得的叁维血管组织工程支架的微观形貌,孔隙率,酶降解率以及载药支架的体外释药情况。实验中发现,采用京尼平作为支架交联剂得到的支架性能更加。SEM结果显示,制得的支架具有良好的孔状结构,当壳聚糖与明胶的比例为2：3时,支架的形态与孔径大小最为理想。所得到的支架孔隙率为81.9%-96.1%,随着交联剂浓度的增加,孔隙率略有降低,比较两种支架制得的支架的酶降解率,发现以京尼平为交联剂制得的支架酶降解速率远远慢于以EDC/NHS为交联剂的情况,表明京尼平更适合用于制备血管支架材料；载药支架的体外释药结果显示,释药40天,药物仍然持续释放,累计释药率为4.1%-24.6%,壳聚糖微球的交联时间越长,支架的释药速率越慢。因此可以通过控制微球交联时间来调整药物释放速度。载药支架体外体外释药结果表明,本研究制备的载药壳聚糖/明胶组织工程支架可以长效释放普伐他汀。进行了初步的细胞实验,细胞毒性实验表明,将支架浸提液与人脐静脉内皮细胞HUVECs共培养2天,通过MTT法测定其细胞毒性,结果表明,以不同基质比例制备的支架以及用不同浓度的京尼平EDC/NHS制备的支架的相对增值率(RGF)均大于75%,根据细胞毒性试验ISO10993制定的评价标准,所制得的的载药叁维血管组织工程支架具有良好的细胞相容性。将组织工程支架与细胞进行共培养4天,结果显示,本研究制备得的载有普伐他汀钠的组织工程血管支架对人脐静脉内皮细胞HUVECs的生长没有不良影响。
莫芳[6]2016年在《富马酸二甲酯/交联壳聚糖微球的研究及其在荔枝保鲜中的应用》文中认为新鲜荔枝采收后仍有很高的生理活性,且含水量大,果皮结构特殊,易腐烂变质,在常温下很难贮藏保鲜。壳聚糖是自然界大量存在的天然聚多糖,是可再生的资源,具有优异的抗菌性和成膜性,对人体安全无毒。在食品保鲜领域备受关注,是一种理想的保鲜材料。本文以壳聚糖作为缓释载体,以香草醛为交联剂,采用乳化交联法制备了具有缓释效能的富马酸二甲酯(DMF)/交联壳聚糖微球,采用激光粒度分析仪、扫描电子显微镜(SEM)、差示扫描量热法(DSC)、X射线衍射(XRD)、红外光谱仪(FT-IR)等表征手段测试了DMF/交联壳聚糖微球的形貌和结构特性；分析了DMF/交联壳聚糖微球在不同pH缓冲溶液中的缓释性能,探讨微球的缓释机理；并采用抑菌圈实验法对微球的抗菌性能进行了研究,同时对DMF/交联壳聚糖微球在荔枝常温保鲜中的应用效果进行了研究,主要得到如下结论：1.DSC、XRD和FT-IR研究结果表明DMF被包埋于香草醛交联的壳聚糖微球,交联后壳聚糖微球结晶度降低,但是包埋DMF后壳聚糖微球的非晶相性质不发生改变。所得微球中存在酰胺键的吸收峰,表明香草醛的醛基与壳聚糖分子链上的氨基发生了Schiff碱反应。微球的粒径范围为20-150μm,最高药物包封率和最高载药量分别为85.67%和13.18%。2.交联壳聚糖微球对DMF具有明显的缓释效果,在pH 5.3的介质中,15 d累积释放率达89.8%,在pH 7.4的介质中达76.7%,而在pH 10.7的介质中检测到DMF的释放率仅为28.6%。通过与常用的五种药物缓释模型进行拟合比较可得,DMF/交联壳聚糖微球在不同pH的磷酸缓冲液中的缓释过程基本符合Weibull或者Ritger-Peppas模型,DMF的释放主要依赖菲克扩散机制。3.抗菌性能实验结果表明DMF的加入显着提高了交联壳聚糖微球的抗菌、防霉性能。DMF/交联壳聚糖微球与空白的交联壳聚糖微球相比,缓释15天的缓释液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和荔枝分离菌的抑菌圈大小,前者分别为18.5±0.02 mm、14.64±0.03 mm和20.37士0.06 mm,而后者仅有1.32±0.03 mm、1.04±0.02mm和0.57土0.06 mm。说明交联壳聚糖微球对DMF有很好的缓释作用,显着地提高了DMF/交联壳聚糖微球长效的抗菌活性。4以DMF/交联壳聚糖微球涂膜处理荔枝,常温(25～28℃)保鲜期为8天,未涂膜的对照组在同样条件下保鲜期仅为4天。微球涂膜处理组的荔枝失重率最低,可溶性固形物的含量和维生素C含量最高,而未涂膜的对照组的效果最差。涂膜保鲜后的荔枝色彩自然润泽,果肉风味、品质基本不变。上述结果表明,DMF/交联壳聚糖微球有望应用于荔枝等亚热带水果以及其他果蔬的贮藏保鲜。
参考文献：
[1]. 磁性载药壳聚糖微球的制备及其性能表征[D]. 张俊山. 中南大学. 2004
[2]. 环磷酰胺磁性壳聚糖微球的制备及其性能研究[D]. 宋平. 广东药学院. 2013
[3]. 壳聚糖微球/纳米粒的制备及其性能研究[D]. 刘慧. 浙江大学. 2007
[4]. 静电喷法制备壳聚糖及其衍生物微球及其应用研究[D]. 叶文婷. 华南理工大学. 2014
[5]. 缓释普伐他汀的壳聚糖/明胶复合血管组织工程支架材料的研究[D]. 冯婕. 南方医科大学. 2014
[6]. 富马酸二甲酯/交联壳聚糖微球的研究及其在荔枝保鲜中的应用[D]. 莫芳. 广西大学. 2016
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