薛斐[1]2016年在《Actinophyllic Acid的不对称合成探索和手性2-甲基-5-羟基—二取代十氢喹啉的合成》文中研究说明本论文研究工作由两部分组成:(1)天然产物actinophyllic acid的不对称合成探索;(2)手性2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉的不对称合成。(1)(-)-Actinophyllic acid是从夹竹桃科鸡骨常山属植物Alstonia actinophylla中分离得到的单萜吲哚生物碱,因具有显著抑制TAFIa(凝血酶激活的纤溶抑制剂)的活性以及新颖复杂的结构,吸引了众多合成化学家的关注。由于从自然界中获取(-)-actinophyllic acid的资源十分有限(分离产率0.0072%),因此对该天然产物进行不对称合成研究不仅有助于深入研究其生物活性及生源合成途径,而且对其作为新型抗血栓药物研发具有重要价值。(-)-Actinophyllic acid具有十分新颖独特的结构,其一体现在结构中包含五个连续的手性中心,且其中两个为季碳中心(C16,C20);其二在其复杂的笼状环系中,包含1-azabicyclo[4.4.2]dodecane、1-azabicyclo[4.2.1]nonane、octahydropyrrolo[1,2-a]azocine、2-azabicyclo[3.3.2]decane等较为少见的特征性结构单元。此外,一个高度官能团化的内半缩醛片段又进一步增加其合成的挑战性。因此,actinophyllic acid的结构一经发表,就吸引了大批合成化学家的注意。如何建立高效新颖的合成策略搭建其骨架以及实现其不对称合成是近年来天然产物全合成领域的热点。本论文内容:以天然(S)-3-羟基-2-吡咯烷酮为手性源,通过对其3位羟基官能团进行修饰制备吡咯烷酮222;222与邻硝基苯乙醛226经Aldol缩合、氧化、引入羟甲基、还原硝基形成吲哚等步骤制备关键中间体吲哚178c。将178c进行转化得到具azocino[4,3-b]indole骨架的化合物,并在其基础上分别通过四种策略尝试构建actinophyllic acid的核心骨架:1)亚胺与环丙烷[3+2]环加成策略;2)分子内交叉脱氢偶联构建C19-C21碳碳键再成吡咯环的策略;3)分子内亚胺离子的Mannich加成构建吡咯环再经分子内Aldol反应成C19-C20碳碳键策略;4)硝酮[3+2]环加成构建异恶唑烷环再经分子内Henry反应构建C19-C20碳碳键策略。通过以上策略的探索,我们发现由于空间位阻过大,亚胺与环丙烷[3+2]环加成前体难以制备;吲哚并azabicyclo[3.3.2]decane环系的不稳定性使其难以通过分子内交叉脱氢偶联构建C19-C21碳碳键;而叔胺氮原子的亲核性使其容易与醛形成缩醛胺。以上这些问题导致前三种策略均未获成功。最终,具有azocino[4,3-b]indole骨架的亚胺278经间氯过氧苯甲酸氧化制备硝酮323,323与硝基烯328通过1,3-偶极环加成形成恶唑烷330a和330b。330a和330b再分别通过脱保护、氧化羟基为醛、分子内Henry反应构建C19-C20碳碳键、氧化羟基为酮的合成序列转化为具有核心骨架的化合物(+)-334和(-)-334,攻克了actinophyllic acid全合成中骨架构建的难关。在此基础上希望能够以相对简单的后续转化完成目标天然产物的全合成。由于(+)-334和(-)-334为一对对映异构体,因此,若对(+)-334和(-)-334分别进行后续转化,有望同时实现(+)-actinophyllic acid和(-)-actinophyllic acid的不对称全合成。(2)手性2,5-二取代十氢喹啉是一类重要的含氮双环手性合成子。其作为天然产物的骨架,被发现广泛存在于箭毒蛙体内,并往往具有显著多样的生物活性。此外,作为手性合成子,2,5-二取代十氢喹啉在复杂天然产物的合成中具有广泛的应用。C2为甲基取代的2,5-二取代十氢喹啉是复杂天然产物如(-)-GB 13和(+)-GB-16重要的合成前体,尽管目前针对手性2,5-二取代十氢喹啉已有较多的合成研究,但对于C2为甲基取代的2,5-二取代十氢喹啉的报道却很少。本论文内容:以已知化合物52为原料,与巴豆醛加成得到烯酮54。烯酮54与(S)-苯乙胺通过双Michael加成得到化合物56a和56b,经过简单转化分别得到顺式和反式稠和的2-甲基-5-羟基-二取代十氢喹啉62a和62b,62a’和62b’。这条以双Michael加成为关键策略的合成路线操作简便,反应条件温和,最终产物62a和62b,62a’和62b’分别为一对对映异构体,可分别用于不同构型具有2-甲基-2,5-二取代十氢喹啉骨架的复杂天然产物的全合成。
王晓丹[2]2016年在《新型的天冬氨酰蛋白酶抑制剂YF-0200R-A和B的合成和研究》文中研究指明本论文介绍了两个天然产物天冬氨酰蛋白酶抑制剂不饱和脂肪酸化合物的全合成过程,并确定了其相对构型和绝对构型。这两个天然产物原是从南苏门答腊土壤样品中分离得到并确认了生物活性,通过核磁共振、质谱等仪器分析手段确定了该化合物的基本结构,但未能确定其相对构型及绝对构型。本文分为两个部分介绍了每一个天然产物的两种不同的立体构型,即四个化合物的全合成工作。第一部分介绍了第一个天然产物的两种立体构型(2E,4E,8R,10R)和(2E,4E,8S,10R)-8,10,12-trihydroxydodeca-2,4-dienoic acid两种异构体的合成过程。以葡萄糖酸内酯为起始原料制备环氧手性砌块为手性源,经自由基脱氧构建三个羟基和Horner-Wadsworth-Emmons反应形成反式共轭双键骨架等过程制得最终产物。经光谱数据和核磁共振等数据对比,确定天冬氨酰蛋白酶抑制剂YF-0200R-B具有(8S,10S)的绝对构型。第二部分介绍了另一个天然产物的两种立体构型(8R,2E,4E)与(8S,2E,4E)-8,12-dihydroxydodeca-2,4-dienoic acid两种异构体的全合成工作。在合成过程中,我们采用不对称烯丙基化构建手性中心,硼氢化氧化将双键加成氧化成羟基,采用Horner-Wadsworth-Emmons反应构建反式共轭双键等反应得到分别含有(8R)和(8S)构型的光学活性的目标化合物。通过数据分析,确定了天冬氨酰蛋白酶抑制剂YF-0200R-A具有(8S)的绝对构型。
张开放[3]2016年在《Actinophyllic acid关键中间体的合成》文中提出(–)-Actinophyllic acid(1)是Carroll教授于2005年从生长于澳大利亚昆士兰州约克角半岛的Alstonia actinophylla树叶中提取分离出的一种新型单萜类吲哚生物碱。该化合物结构独特新颖。其结构中不仅包含五个连续的手性中心,而且含有氮杂双环[4.4.2]十二烷、氮杂双环[4.2.1]壬烷和八氢吡咯[1,2-a]氮杂吖辛因等在其他吲哚生物碱中少见的骨架片段。另外,(–)-actinophyllic acid还是一种高效的TAFIa抑制剂,能够有效抑制TAFIa激活,促进纤溶蛋白的溶解,具有作为抗血栓药物开发的潜力。因此,开展actinophyllic acid的全合成研究不仅可以丰富吲哚生物碱化学,还能为进一步研究其药理活性提供物质基础。本课题对天然产物actinophyllic acid的不对称合成研究中的关键手性中间体(S)-3-(2,2-dimethyl-5-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1,3-dioxan-5-yl)pyrrolidin-2-one(77)的合成进行了研究,希望能通过化合物77的高效构建为(–)-actinophyllic acid的全合成研究奠定基础。本论文先以(R)-4-氨基2-羟基丁酸为起始原料经过酯化和胺解以及对C3位羟基的保护制备了手性吡咯烷酮78,化合物78再经过内酰胺上氮原子的保护、脱除C3位羟基的硅保护基、将C3位羟基转化为离去基团、通过SN2反应引入丙二酸酯基团、Krapcho反应脱除酯基五步反应转化为手性吡咯烷酮72。单酯72和邻硝基苯乙醛75通过Aldol反应得到化合物87,化合物87经过氧化羟基为酮、引入羟甲基、还原硝基成吲哚和脱BOM保护基等步骤制备出含有C15手性中心以及吲哚核的关键中间体77。该路线以最长直线步骤19步,2.08%的总收率完成了手性中间体(S)-3-(2,2-dimethyl-5-(3-methyl-1H-indol-2-yl)-1,3-dioxan-5-yl)pyrrolidin-2-one(77)的合成,为actinophyllic acid的不对称合成研究提供了物质基础。
李敏[4]2014年在《中间体(R)-dimethyl 2-(1-benzyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2-(1H-inden-2-yl)malonate的合成》文中认为天然产物(–)-actinophyllic acid是Tony Carroll研究小组于2005年从生长于澳大利亚远北昆士兰的植物Alstonia actinophylla树叶中提取分离出的一种吲哚生物碱。该天然产物具有显著抑制羧肽酶U (CPU)的活性，是一种高效的内源性纤溶抑制剂，能抑制血栓的形成。(–)-actinophyllic acid结构新颖复杂，包含五个手性中心，且具有在其他吲哚生物碱中少见的氮杂双环[4.4.2]十二烷骨架片段、氮杂双环[4.2.1]壬烷骨架片段和八氢吡咯[1,2-a]氮杂吖辛因骨架片段。本课题开展对(–)-actinophyllicacid结构中C15手性中心的构建，以手性3-羟基-2-吡咯烷酮作为手性合成子，通过对C3位羟基的修饰引入手性官能团结构，再进一步进行修饰引入吲哚结构以完成吲哚衍生物86的不对称合成。该化合物可运用于(–)-actinophyllic acid的全合成中。本论文以(R)-4-氨基-2-羟基丁酸61作为手性源，经过酯化反应和内酰胺化两步反应完成了手性合成子38的合成。通过对该化合物进行修饰得到手性化合物(R)-69。随后C3位羟基转化为对硝基苯磺酰氧基(NsO)后得到的79b与丙二酸二甲酯通过亲核取代反应，制备了构型翻转的手性化合物吡咯烷酮(S)-78。化合物(S)-78与邻硝基苯乙酰氯经过酰化反应得到化合物81。氢化还原81的硝基成氨基，再与羰基缩合成亚胺，双键异构后即形成吲哚81。该路线全过程以9步4%的总收率得到关键中间体(R)-dimethyl2-(1-benzyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2-(1H-inden-2-yl)malonate(86)。整个合成路线中，不仅探索了一条合成C3手性取代的2-吡咯烷酮的新路线，并将其成功运用于(–)-actinophyllic acid中间体的不对称合成，为(–)-actinophyllicacid的全合成奠定了重要的基础。
罗国英[5]2015年在《天然产物(+)-Stronglin A和(+)-Rhododaurichromanic acid的合成研究》文中提出由微生物代谢产生的天然产物在药理活性方面具有无限的潜能,用有机合成的方法合成此类天然产物是研制先导化合物的有效手段,也是合成新药的有效途径。本论文以应用仿生过程合成氢醌类倍半萜天然产物(+)-Stronglin A以及应用形式上的[3+3]环加成合成天然产物(+)-Rhododaurichomenic acid A为研究对象,主要包括以下两部分内容:一、开展了倍半萜天然产物(+)-Stronglin A的全合成探索本章简述了氢醌类倍半萜天然产物的结构特点以及生物活性,综述了(+)-Aureol,(+)-Stronglin A等有关天然产物的全合成报导。来自于海绵的天然产物(+)-Stronglin A对于P388小鼠白血病细胞和人类流感病毒A/PR/8/34(H1N1)都具有很高的抗增殖活性,故极具有较高的研究价值。本课题以香紫苏内酯为起始原料,开展了通过应用形式上的[3+3]环加成反应构建天然产物的四环骨架结构的探索,并对由不同的路易斯酸引发仿生过程的甲基迁移和合环反应进行了研究,为后期完成天然产物(+)-Stronglin A的全合成打下了基础。二、开展了色烯类天然产物(+)-Rhododaurichomenic acid A的全合成研究(+)-Rhododaurichomenic acid A首次于2001年被Yoshiki Kashiwada等人在映山红的树叶和树枝中分离出来,具有消炎抗艾滋病等生物活性。色烯类天然产物的结构特点是具有苯并吡喃结构,因此我们应用形式上的[3+3]环加成反应构建了天然分子骨架结构,再通过阳离子[2+2]环加成反应以及一些官能团的转化完成了对天然产物(+)-Rhododaurichomenic acid A的全合成。
赵军[6]2000年在《一、关于取代的N-苄基苯胺在四氢呋喃中的环加成反应研究 二、关于天然产物Martinellic acid的全合成研究》文中研究表明实验中意外得到的三环结构化合物4-苯基-8-(N-甲胺磺酰甲基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢呋喃并[3，2-c]喹啉(2)是由4-(N-甲胺磺酰甲基)-N-苄基苯胺(1)和THF在一定条件下产生的。 该新奇的化学反应以及新颍的产物结构促使我们对该反
陈平[7]2016年在《酸介导炔酰胺合成含氮杂环衍生物的研究及(-)-Actinophyllic acid合成探索》文中研究说明炔酰胺化学是炔类化学的一个重要分支,具有氮原子直接与炔键相连特殊结构,使其在化学反应中的区域选择性,立体选择性等方面有着独特的功能,近年来逐渐引起广大化学科研小组的研究热情。本论文首先对炔酰胺的制备,各类反应以及在天然产物全合成中的应用进行全面简介,基于酸催化炔酰胺合成含氮杂环方法学研究及天然产物(-)-Actinophyllic acid全合成的探索性工作,主要分为以下几个方面:首先,本论文发展了一种通过TfOH介导的酸催化炔酰胺与两分子腈类化合物进行[2+2+2]环加成高效制备一系列多取代4-氨基嘧啶类化合物的新方法,此方法对各种官能团比如:卤素,酯基,硝基,醚类等均具有较好的耐受性,同时具有反应条件温和,收率较高,底物适用性强等特点。基于实验结果,我们推测反应机理,首先炔酰胺经过酸活化得到高活性烯酮亚胺中间体,再与腈类化合物发生环合反应,碱化得到目标产物。我们为了拓展产物结构多样性,尝试炔酰胺与两分子不同腈类化合物反应,成功以较高总收率及中等选择性得到其中一种目标产物,丰富了此方法的适用性。在上述研究过程中我们发现芳香胺类炔酰胺化合物与等当量腈类化合物在TfOH介导过程中发生[4+2]环加成反应,得到一类新型苯并含氮杂环化合物,通过对反应条件的筛选得到了一种合成这类新颖的喹唑啉衍生物的新方法,目前这部分工作仍在进行中。在酸催化合成含氮杂环的研究基础上,我们也尝试将这种方法应用到天然产物(-)-Actinophyllic acid全合成研究中。我们通过二乙基碘化铝介导手性环丙烷化合物与吲哚亚胺化合物进行不对称卤素-曼尼希等反应,成功得到手性吡咯环结构关键中间体,并通过~1H NMR,~(13)C NMR,NOE,HRMS,X-单晶衍射等表征方法确定其结构以及绝对构型与天然产物相同。但是在接下来酰化与氧化反应中遇到很大困难,多次尝试均未获得目标产物,后续工作主要集中在氮原子对低活性环丙烷的加成以及Dieckmann缩合串联反应新方法的研究,简洁、高效合成复杂含氮杂环生物碱天然产物,目前此部分全合成工作仍在进行中。
王亮[8]2017年在《抗球虫药常山酮的全合成及3H-spiro[isobenzofuran-1,3'-isochroman]骨架构筑研究》文中提出本论文的研究内容为抗球虫药常山酮的全合成研究和钯催化的分子串联环化构筑3H-spiro[isobenzofuran-1,3′-isochroman]骨架化合物的研究,论文主要工作可以分为以下三部分:第一部分:抗球虫药常山酮的全合成研究。以3-羟基吡啶为原料,通过成盐、烯丙基化醚化、还原、重排、MTO环氧化等反应生成关键的哌啶环中间体,然后再在经过与喹唑啉酮的缩合接片、氧化、脱保护、异构化生成目标产物常山酮。第二部分:主要的工作是对钯催化分子间串联环化高区域选择性的构筑3H-spiro[isobenzofuran-1,3′-isochroman]骨架进行研究。利用钯催化炔丙酯先发生SN2′反应脱去酯基后,进行分子内的亲核进攻生成苯并异呋喃氧取代的丙二烯衍生物的同时将钯还原为零价钯,然后零价钯与邻碘苄醇氧化加成生成钯卤复合物后与丙二烯衍生物进行变形的Heck偶联反应最后在分子内关环生成高区域选择性的双苯并螺环缩酮骨架。经过底物扩展研究共得到17个双苯并螺环缩酮化合物,其中部分化合物培养得到单晶并进行了晶体衍射分析,进一步佐证了化合物的结构。对合成双苯并[5,5]螺环缩酮的骨架进行了大量的条件筛选,虽然成功的拿到了目标产物但是没有找到理想的反应条件。第三部分:天然产物Eleganketal A是近来从海洋微生物中分离出来的,其全甲基化衍生物具有良好的抗禽流感活性,但是其发酵产率很低。通过对Eleganketal A全甲基化衍生物的反合成分析,发现可以将第二部分建立的方法作为关环反应完成目标产物的合成工作,因此设计如下合成路线,反应以廉价易得6-甲基-3,4,5-三甲氧基-2碘苯甲醛为原料,经过七步反应以6.8%的总收率得到目标产物。
何驰[9]2017年在《基于串联反应的Indoxamycins A-F和高氧化态对映—贝壳杉烷二萜的全合成》文中进行了进一步梳理本论文包括了对聚酮类天然产物indoxamycinsA-F整个家族分子和对映-贝壳杉烷类四环二萌天然产物 pharicin A、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C 和pseurata C的不对称全合成,两条合成策略中都分别运用了我们自主设计的串联反应作为关键步骤和亮点。论文分为两个章节:第一章Indoxamycins A-F的不对称全合成IndoxamycinsA-F是从海洋放线菌中分离得到的一类聚酮化合物,其分子中包含一个独特的[5,5,6]三环类笼状骨架和6个连续的手性中心。本章先总结了Carreira课题组和Sorensen课题组对indoxamycin分子的研究工作,之后介绍了我们对(-)-indoxamycinsA-F整个家族分子的全合成。先通过Ireland-Claisen重排反应,我们快速构建了骨架中两个相邻季碳中心。随后,运用钯催化的不对称烯炔环合反应,动力学拆分得到不对称的[5,6]并环。通过自主设计的1,2-加成/氧杂-Michael/Eschenmoser亚甲基化串联反应快速高效的构建三环骨架。基于发散性合成策略,我们从共同中间体出发,以16-21步实现了(-)-indoxamycinsA-F的全合成,并对原始结构进行了修正,同时确定了天然产物的绝对构型。最后,我们考察了合成产物对HT-29和A-549肿瘤细胞株的生长抑制活性,但均未显示出明显的抗增殖能力。第二章高氧化态对映-贝壳杉烷二萜的不对称全合成Pharicin A、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C 和 pseurata C 均分离自香茶菜属植物,结构上拥有8-9个手性中心,特征的[3.2.1]辛烷骨架具有高度的氧化态。PharicinA具有阻滞有丝分裂活性,其对抗癌药物开发的临床前期研究意义非凡。本章中我们先对前人的全合成研究工作进行总结,并提出了利用串联反应构建分子中[3.2.1]辛烷片段的策略。我们设计并发展了由氧化去芳香化引发的[5+2]环加成/pinacol-type重排的串联反应。运用Eschenmoser-Tanabe重排等反应快速得到的中间体经串联反应可直接构建对映-贝壳杉烷二萜骨架。根据设计的retro-aldol/aldol策略,我们实现了 C(14)位羟基构型的翻转。最后,通过光照下单线态氧的ene反应构建天然产物的enone结构,以14步完成了 pharicin A的全合成。Pharicin A 经过 1-2 步转化可获得 pharicininB、7-O-acetylpseurataC 和 pseurata C。
杨平[10]2006年在《天然产物Standishinal的首次全合成研究》文中研究说明具有1,1,4α-三甲基氢化芴骨架结构的天然三环二萜化合物自然界中不常见。在该类化合物中,Standishinal具有良好的芳香化酶抑制活性和细胞毒活性。迄今未发现有Standishinal的全合成报道,因此,我们对Standishinal的全合成进行了探索,在该过程中得到以下实验结果:1.发现MSA/P_2O_5、MSA在无溶剂条件下,25℃时烷氧基苯即可实现向苯酚的转化,但在CH_3NO_2中,温度升高至80℃并未发生反应。2.烷氧基苯或对溴苯酚与α-环香叶酸在不同温度下以MSA/P2O5、MSA、PPA为催化剂以CH3NO2为溶剂或以BF3·Et2O为催化剂时均不发生Friedel-Crafts酰化反应。3.对溴苯酚与香叶酸在p-TsOH催化作用下发生了香叶酸向α-环香叶酸环化、α-环香叶酸环与对溴苯酚的酯化,得到了唯一产物α-环香叶酸对溴苯酯,产率68%。
参考文献：
[1]. Actinophyllic Acid的不对称合成探索和手性2-甲基-5-羟基—二取代十氢喹啉的合成[D]. 薛斐. 重庆大学. 2016
[2]. 新型的天冬氨酰蛋白酶抑制剂YF-0200R-A和B的合成和研究[D]. 王晓丹. 黑龙江大学. 2016
[3]. Actinophyllic acid关键中间体的合成[D]. 张开放. 重庆大学. 2016
[4]. 中间体(R)-dimethyl 2-(1-benzyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)-2-(1H-inden-2-yl)malonate的合成[D]. 李敏. 重庆大学. 2014
[5]. 天然产物(+)-Stronglin A和(+)-Rhododaurichromanic acid的合成研究[D]. 罗国英. 天津大学. 2015
[6]. 一、关于取代的N-苄基苯胺在四氢呋喃中的环加成反应研究 二、关于天然产物Martinellic acid的全合成研究[D]. 赵军. 中国协和医科大学. 2000
[7]. 酸介导炔酰胺合成含氮杂环衍生物的研究及(-)-Actinophyllic acid合成探索[D]. 陈平. 天津大学. 2016
[8]. 抗球虫药常山酮的全合成及3H-spiro[isobenzofuran-1,3'-isochroman]骨架构筑研究[D]. 王亮. 中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所). 2017
[9]. 基于串联反应的Indoxamycins A-F和高氧化态对映—贝壳杉烷二萜的全合成[D]. 何驰. 浙江大学. 2017
[10]. 天然产物Standishinal的首次全合成研究[D]. 杨平. 中国科学院研究生院（成都生物研究所）. 2006