（内江市第一人民医院妇产科；四川内江641000）
摘要目的探讨妊娠期增加钙剂量是否可以减少子痫前期的风险。方法选择在我院建卡的初孕单胎妊娠妇女(孕周为＞14周)327例，随机分为低剂量组和高剂量组，给予不同剂量的钙尔奇D片补充，分析两组患者的结局差异。结果妊娠期高血压疾病发病率在高剂量组为3.57%(6/168)，低剂量组的发病率为4.41%(7/159)，比较两组子痫前期发病率，高剂量组为1.79%(3/168)，低剂量组为2.51%(4/159)；两者之间差异没有统计学意义(P>0.05)。两组之间母体并发症及围产儿结局无明显差异。结论通过补钙总体妊娠期高血压疾病的发生率下降，而其中子痫前期发生下降不明显，同时单纯提高钙的补充剂量不能进一步降低子痫前期的发病率。
关键字钙；剂量；妊娠期高血压疾病；子痫前期；预防
The clinical studies about different doses of calcium supplements for the prevention of preeclampsia
Jiang Mei, Luo Chun, Xie Xiaohua
Department of Obstetrics and Gynecology, Neijiang First People's Hospital, Sichuan 641000
Objective To investigate whether increasing the dose of calcium during pregnancy can reduce the risk of preeclampsia.Methods:327 cases of pregnant women with single-gestational pregnancy(11~13+6 weeks of gestational age)who were admitted to our hospital from January 2015 to December 2018 were randomly divided into low-dose group and Two groups in the high-dose group were given different doses of Calcium d tablets,and the difference in outcome between the two groups was analyzed.Results The incidence of hypertensive disorder complicating pregnancy was 3.57%(6/168)in the high dose group and 4.41%(7/159)in the low dose group.The incidence of preeclampsia was 1.79%(3/168)in the high dose group.2.51%(4/159)in low dose group;There was no significant difference between the two groups(P>0.05).There was no significant difference in maternal complications and Perinatal outcome between the two groups.Conclusion The incidence of preeclampsia is decreased by calcium supplementation,but the incidence of preeclampsia is not significantly decreased.At the same time,simply increasing the dose of calcium supplementation can not further reduce the incidence of preeclampsia..
Key words：calcium,doses,hypertension,preeclampsia,preventive
子痫前期是一种引起全身微小血管痉挛的病理改变，导致多器官功能障碍的疾病，其特征在于妊娠20周后的高血压，蛋白尿，水肿和肾功能障碍等。它可引起多种母体和胎儿并发症，例如胎盘早剥和胎儿窘迫，严重威胁母胎健康。它是全世界孕产妇死亡的三大主要原因之一，每年可能造成5万多孕产妇死亡.然而，其发病机制尚不完全清楚。妊娠期高血压疾病总体发生率为5-12%，而其中子痫前期发病率约为妊娠的2%-5%。世界卫生组织预测，子痫前期的发病率在发展中国家(2.8％)比发达国家(0.4％)要高7倍[1].
近年来，钙补充被作为一种有效的干预手段引起了人们的关注。据文献报道[2]，钙补充剂对母儿健康有积极影响，如孕产妇和后代血压，后代心血管风险和围产期抑郁症等.世卫组织建议孕妇在怀孕期间摄入1.5-2.0克/天的钙，特别是在高风险和低摄入量人群中。
既往的临床研究[3]和系统评价得出了关于补钙后可以降低妊娠期高血压疾病的发生，但对于补充钙的剂量有一定争议。一些临床研究报告高剂量补钙(≥1.5g/d)可以预防子痫前期。但是，Hofmeyr等的系统评价，表明低剂量钙(<1g/d)就足够了。目前妊娠期均常规补充钙剂，但仍然有子痫前期发生，是否与补充剂量差异有关需进一步研究确定，为进一步研究确定是否可通过增加钙剂量起到完全预防子痫前期目的。为了解妊娠期补充不同剂量的碳酸钙/维生素D3(钙尔奇)对孕妇临床缺钙的改善、妊娠期高血压疾病及子痫前期的发生情况,对我院门诊363例16周后孕妇进行了补钙的临床观察，对妊娠母儿结局及用药后不良反应进行分析。
1资料与方法
1.1一般资料收集2015年1月至2018年12月在我院建卡的初孕单胎期妊娠怀孕妇女(孕周为＞14周)总共363例，其中有36例孕妇自然流产或引产、失访或出现其他妊娠并发症者而被排除，余下327例均在本院定期产检并分娩，最终完成实验327例。记录纳入研究者的一般资料，包括建卡时血压、年龄、BMI、建卡时血清钙水平等，根据末次月经推算联合B超核实孕龄，具体见表1。
1.1.1纳入标准：①年龄＜35岁、BMI＜24kg/m2：选择符合条件的研究对象，尽量减少其他干扰因素对于疾病发生的影响。②能定期于我院产检者：便于追踪随访。③健康、初产、单胎孕妇：考虑到产次和多胎妊娠对妊娠期血压的影响，主要选择单胎、初孕且无慢性合并症的孕妇为研究对象。
1.1.2排除标准:排除既往有慢性高血压、肝脏、肾脏疾病、甲状旁腺疾病、糖尿病患者，排除多胎妊娠，排除经产妇以及不满足入选条件的孕妇。
1.2方法将符合条件的孕妇采用密封信封方法，随机分为低剂量组和高剂量组2组，低剂量补钙组口服某公司生产的钙尔奇,自妊娠16周开始至分娩,1粒/d(每粒600 mg)。高剂量组口服某公司生产的钙尔奇,自妊娠16周开始至分娩,2粒/d(每粒600 mg),早晚各一次。监测妊娠期血压及于妊娠分娩37～39周查钙值。血钙值由生化自动分析仪测定。观察母体并发症及围生儿结局。
1.3诊断标准采用2019年指南解读作为诊断标准。妊娠期高血压疾病：妊娠20周后首次出现收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，产后12周恢复正常；尿蛋白阴性。子痫前期：妊娠20周后出现收缩压≥140mm Hg和(或)舒张压≥90mm Hg，伴有下列任一项：尿蛋白大于等于0.3g/24h，尿蛋白/肌酐比值≥0.3，随机尿蛋白≥(+)，无蛋白尿但伴有以下任一器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等。
1.4统计学处理计量资料用x±s表示，两组间比较采用两样本均数ｔ检验，计数资料采用X２检验和Fisher确切概率法；显著性检验水准为α＝0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组血钙比较补充高剂量组血清钙值明显升高,低剂量组血钙水平明显降低(P<0.05)。见表2。
3讨论
该试验未显示在提高补钙剂量可以减少子痫前期的发生。可能的解释原因包括：第一，通过提高补充钙剂量确实没有实际效果;第二，为排除其他干扰，该实验纳入的人群主要为没有妊娠期高血压疾病高危风险的低危人群，因而效果不明显；第三，还缺少更高剂量应用疗效评价，如1.5-2g/d，因考虑更高剂量的应用，病人依从性更差，部分病人不愿接纳及担心药物副反应等；另外，总纳入人数量还比较有限，不排除有小概率事件发生影响结果分析。
既往的较多的研究表明钙补充剂和子痫前期之间存在关联.一些临床研究报告高剂量补钙(≥1.5g/d)才可以预防子痫前期。但是，Hofmeyr等[4]报道的Cochrane系统评价。认为高剂量(≥1g/d)钙补充与子痫前期发病率降低有关(纳入13项试验，15730名孕妇，RR 0.45,95%CI(0.31-0.65);I2=70%)。而且低剂量钙补充剂可以显着降低(<1g/d)子痫前期的风险(10项试验，2234名孕妇，RR 0.38,95%CI(0.28-0.52);I2=0%)。
本研究随着钙剂量增加子痫前期发生率无明显差异原因，考虑为子痫前期为妊娠期高血压疾病中更严重阶段，并且病因复杂，可能与多种因素有关，并不能单纯依靠补充钙剂就能降低其发生。目前尚未完全阐明子痫前期的病理生理机制。然而，一些学者认为缺钙是重要因素之一。Carroli G等人[5]研究提示钙可以增加镁水平，并对子宫胎盘血流的平滑肌功能有影响.DeSousa J等人[6]认为钙补充剂可防止胎盘前期滋养细胞碎片诱导的内皮细胞活化.而Chen Q等人[7]研究认为坚持补充钙可能会阻止激活剂对内皮细胞的活化。此外，一些文献报道，高剂量补钙可能会引起一些不良反应，如心血管疾病。但是，目前仍然不知道高剂量补钙对健康的晚期影响。由于逐渐认识到该病的危害，近年越来越多的研究开始探索其发病相关因素，目前研究较多的方面有胎盘生长因子、维生素类、高同型半胱氨酸、妊娠相关蛋白A以及炎性细胞因子等生化指标，子宫动脉血流多普勒等超声指标，最近关于基因多态性与其关系研究也逐渐成为热点。此外，越来越多的研究探索钙与其他药物的联合作用如阿司匹林、维生素D。
钙的吸收依赖于多种因素影响，比如钙的制剂及成分，强烈建议补钙同时补充维生素D，以更利于吸收，同时有研究证明维生素D缺乏可增加轻度和重度子痫前期的发病风险。本研究中所采用的钙尔奇也含有维生素D3,但是含量较低为125IU/粒。可能会影响预防子痫前期疗效。怀孕期间或预防或治疗维生素D缺乏所需的维生素D剂量尚不清楚。一些研究人员建议，可能需要约1000IU/d的剂量，以便孕妇维持血药浓度维生素D超过50nmol/L(20ng/mL)。维生素D可由人体暴露在阳光下产生，也可以从鱼肝油，脂肪鱼，蘑菇，蛋黄和肝脏等食物中摄取。四川地区处于盆地非沿海地区，长年阳光照射不足，食物获取不足，怀孕期间维生素补充更有助于安全地改善怀孕和婴儿的结果。
有研究[8]表明补钙的效果在低钙摄入量的人群发生增加，这在发展中国家比较普遍。因此可以建议发展中国家或具有低膳食钙摄入风险的人群，在怀孕期间建议常规补充钙。孕期补钙是孕产妇保健中不可或缺的一部分，可以降低中低收入国家由于先兆子痫引起的围产期死亡率，因为这些国家的钙摄入量通常很低。补钙剂量范围为500mg/d至2000mg/d不等，目前的WHO指南建议分3次口服方案(1500mg/d)，更利于吸收。但是对于有些妊娠女性来说，很难每天吞咽或咀嚼三至四大片的钙片，依从性会比较低。虽然该研究提示高剂量较低剂量组对于妊娠期高血压疾病及子痫前期的预防作用无明显差异，我们仍然建议妊娠期采用高剂量的方案补充钙剂可能会带来其他额外的益处，特别是对低钙摄入量人群。也许下一步我们可以通过增加更大剂量的维生素D补充进一步评价是否能起到增加预防子痫前期的疗效。
参考文献
[1]谢幸,&苟文丽.妇产科学[M].第9版.北京:人民卫生出版社.2018:64-65
[2]Patrelli TS,Dall’asta A,Gizzo S,et al.Calcium supplementation and prevention of preeclampsia:a meta-analysis.J Matern Fetal Neonatal Med.2012;25(12):2570–2574.
[3].杨宁,李玉明.从指南变迁看妊娠期高血压疾病的诊治[J].中国实用内科杂志,2019,39(01):23-26.
[4]Hofmeyr G,Belizan J,Dadelszen P.Low-dose calcium supplementation for preventing pre-eclampsia:a systematic review and commentary(Provisional abstract).Int J Obstetrics Gynaecology.2014:951–957.
[5]Carroli G,Merialdi M,Wojdyla D,et al.Effects of calcium supplementation on uteroplacental and feto-placental blood flow in low-calcium-intake mothers:a randomized controlled trial.Am J Clin Exp Obstet Gynecol.2010;202(1):1-9.
[6]Desousa J,Tong M,Wei J,et al.The anti-inflammatory effect of calcium for preventing endothelial cell activation in preeclampsia.J Hum Hypertens.2015;30:5.
[7]Chen Q,Zhang Y,Tong M,et al.Pre-treatment with calcium prevents endothelial cell activation induced by multiple activators,necrotic trophoblastic debris or IL-6 or preeclamptic sera:possible relevance to the pathogenesis of preeclampsia.Placenta.2013;34(12):1196–1201.
[8]Michaelsson K,Melhus H,Warensjo Lemming E,et al.Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality:community based prospective longitudinal cohort study.BMJ.2013 Feb 12;346:f228
论文作者:江梅 罗春 谢晓绘
论文发表刊物:《医师在线》2019年7月13期
论文发表时间:2019/11/5
标签：剂量论文; 高血压论文; 妊娠期论文; 补钙论文; 疾病论文; 维生素论文; 孕妇论文; 《医师在线》2019年7月13期论文;