摘要：miRNA是一类由内源基因编码的，长约18-22nt的单链非编码RNA小分子，可通过影响靶mRNA的翻译，对靶基因表达进行调控。由于其在疾病发展中的重要作用而被用作生物标记物，在过去的五年中，许多研究都被用于心血管疾病（CVD）。本文将对与常见心血管疾病诊断、严重程度和预后密切联系的miRNA相关研究进展进行综述，以探讨miRNA在心血管疾病诊疗中的应用前景。
关键词：miRNA；生物标志物；心血管疾病
心血管疾病（Cardiovascular diseases，CVD）是涉及心脏和血管的一类疾病，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。常见的心血管疾病包括冠心病、中风、高血压、周围动脉血管疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病和心力衰竭等。据世界卫生组织统计，每年有超过1700万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的31%。《中国心血管病报告2017》中指出：中国心血管病发病率及死亡率仍处于上升阶段，推算我国心血管疾病现患病人数高达2.9亿[1]。随着斑块所在部位病变的不断发展，导致血管局部硬化或斑块突出造成血管狭窄，若斑块发展为不稳定斑块则容易破裂脱落形成血栓，导致MACCE事件的发生。
随着RNA组学的发展，人们发现miRNA可能是具有临床价值的一类新的生物标志物。miRNA是一类由内源基因编码的，长约18-22nt的单链非编码RNA小分子，成熟的miRNA与其他蛋白一起组成RISC，通过不完全互补结合的方式作用于哺乳动物靶基因的3'非编码区或编码区域，抑制靶基因翻译或介导靶基因降解，最终发挥抑制基因表达的作用。生物信息学分析表明超过30%的基因都受到miRNA的调控。据报道miRNA在动脉粥样硬化的病理生理过程中发挥重要作用，如内皮功能障碍、炎症、凋亡等生物过程。
一：miRNA与冠心病
为评估循环miRNA在急性心肌梗死诊断中的应用价值，将它们与已建立的生物标志物的比较，如心肌肌钙蛋白。在诱导急性心肌梗死的大鼠模型中，血浆miR-208表达水平相比健康对照显著增加，作者发现miR-208与肌钙蛋白类似的检测时间过程，提示其是诊断急性心梗生物潜在生物标志物。在一项涉及424例疑是急性心梗的急性冠脉综合症患者，通过对血清miR-208和miR-49-5p表达水平将急性心梗患者辨别临床实验中，发现miR-208和miR-49-5p的ROC曲线下面积均显著低于肌钙蛋白T（cTnT 0.95；miR-208 0.82；miR-49-5p 0.79）。在一项纳入444例急性冠脉综合症患者临床研究中发现急性心肌梗死患者的血清miR-1，miR-133a，和miR-208b相对于不稳定型心绞痛患者显著升高，而且miRNA表达水平与肌钙蛋白呈显著相关，总之，这些研究提示循环miRNAs作为急性心肌梗死诊断的新生物标志物，是对已建立的基于蛋白质的生物标志物的重要补充。
二：miRNA与脑卒中
国内外许多动物模型及临床病例对照研究表明，脑卒中可以迅速改变miRNA表达谱。Jeyaseelan等人在大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型中对脑组织和血液miRNA进行整体分析，发现miRNA表达模式随着再灌注时间而改变，并确定了7种miRNA的不同调控模式，这些结果有助于miRNAs作为卒中生物标记物应用。目前，脑卒中的诊断依赖于临床检查和各种神经影像技术。然而，仅不到1/3患者在卒中症状出现3～6h内呈现出典型的影像学变化。
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研究发现急性缺血性脑卒中患者外周血细胞中miR-122，miR-148a，let-7i，miR-19a、mir-320d，mir-4429表达下调以及mir-363，mir-487b表达上调，生信分析预测这些miRNAs可能参与调节白细胞基因的表达，提示这些miRNAs不仅可以作为急性脑卒中的诊断标志物，也可以作为潜在治疗靶点。Zhao等人研究急性缺血性脑卒中患者循环miR-335和钙调蛋白表达关系，发现miR-335表达下调，并与血浆中钙调蛋白以及NIHSS评分呈负相关，而钙调蛋白被证实参与调节细胞内钙，且与神经功能缺损及严重程度成正相关，这些研究表明循环miR-335是急性缺血性脑卒中潜在诊断及预后标志物。
缺血性卒中根据不同病因可以分为大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞、其他不明原因致病等各种亚型，而不同亚型选择的治疗方案亦有所不同。临床上约有2/3的卒中病人有明确的病因诊断，剩下的被定义为“隐源性缺血性脑卒中”，而这类卒中亚型常伴随着高复发率和高死亡率。sepramaniam等人研究设计由32个miRNAs组成的TaqMan微阵列可以鉴别缺血性卒中亚型，其中5个miRNA（mir-125b-2，miR-125b—27a，mir-125b-422a，mir-125b-488和mir-125b-627）被认为是与危险因素无关的潜在诊断标记物。
脑卒中后抑郁（PSD）是脑梗死后最常见的并发症之一，PSD的发生率从25%到70%，研究表明，PSD伴有自责、情绪异常，悲伤和沮丧，与严重神经功能恢复有关，能增加中风发病率和死亡率，因此，对PSD的早期诊断和治疗是非常重要的。Zhang等人发现在PSD和非PSD组之间有25个循环miRNAs呈显著差异表达，生信分析这些miRNAs的靶基因富集于肿瘤和MAPK信号通路。进一步研究发现，血清miR-132的表达水平升高与卒中后认知障碍相关[32]；miR-137可以通过结合Grin2A mRNA3'UTR来抑制Grin2A蛋白表达，动物模型验证miR-137过表达发挥对PSD的抑制作用[33]。这些研究表明，血液中的miRNAs可以作为生物标记物来预测和治疗PSD发生。
三：miRNA与其他心血管疾病
研究发现miRNA-29在动脉瘤的发展中起着独特的作用（68）。Let-7e在外周动脉病患者血清中的表达较低]。8例脑动静脉畸形患者血浆中已知的细胞存活启动子miRNA-210的上调，从而提供静脉与动脉侧的连接，而miRNA-210参与了各种情况。
四、展望
MiRNA参与调控不同心血管疾病，发挥病理性或保护性调控作用。人们对基于miRNA治疗发展的循环miRNA产生了极大的兴趣，探索使用EVs来传递miRNA，包括抗miRNA寡核苷酸（阻断病理性miRNA信号传导）或者合成miRNA模拟网（刺激保护性miRNA信号传导）。尽管目前基于miRNA的治疗方法取得进展，但将这些技术转移到临床之前需要解决几个主要问题。首先，提高以miRNA为基础的治疗特异性，针对递送器官特异性抗miRNA或miRNA模拟物的技术发展是至关重要的。其次，抗miRNA/miRNA模拟物的长期效应还需要进一步研究，因为已经证明它们可以在组织中持续数月]，这可能导致生理过程的毒性，因为一个miRNA可以直接抑制成百上千个基因的表达，miRNA的药理调节也可以通过靶向多分子途径诱导组织中多能效应。最后，对于循环miRNA作为诊断/预后生物标志物的使用，许多研究已经证实心血管疾病相关的miRNA作为潜在的生物标志物，但由于外周血处理和存储条件可以显著改变miRNA的水平，因此确定标准样品制备技术以减少运输和操作中引起的变异对临床应用至关重要。随着更详尽深入的miRNA研究，结合系统生物学等研究的结果，人们将会加深对各种疾病发生和发展机制的认识，这些信息可以用来开发新的诊断和治疗方法造福人类。
参考文献：
[1]陈伟伟，高润霖，刘力生，等.中国心血管病报告2017概要.中国循环杂志，2018，33（1）：1-8
论文作者:韩才均
论文发表刊物:《健康世界》2018年23期
论文发表时间:2018/12/20
标签：生物论文; 基因论文; 心血管疾病论文; 缺血性论文; 标志物论文; 蛋白论文; 动脉论文; 《健康世界》2018年23期论文;