【摘要】本文主要介绍了卡介苗的背景，世卫组织（WHO）对于接种卡介苗的立场观点以及卡介苗接种后的进一步监测及未来的研究需求，对世界卫生组织2004年[1]与2018年[2]发布的卡介苗接种立场文件中有差异的观点进行探讨，为重新认识卡介苗提供参考依据。
【关键词】结核；BCG；疫苗；立场文件
依据为各会员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注的是疫苗在国家大规模免疫规划中的使用，它们总结了各疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗总结了WHO目前的立场。这份立场文件取代了2004年WHO关于卡介苗（Bacille Calmette-Guérin, BCG） 的 立 场 文 件， 以及 2007年WHO针对有人类免疫缺陷病毒 （ Human Immunodeficiency Virus, HIV）感染风险婴儿的修订版接种指南。它纳入了结核病领域的最新发展，修订了HIV感染儿童的免疫接种指南，并且再次强调了出生时接种BCG的重要性。
背景
结核
导致人类结核病（TB）的病原体是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。在儿童中，TB最常发生于5岁以下人群。虽然结核病通常会影响肺部，但它也可能影响身体的其他部位（肺外结核）。艾滋病毒感染，营养不良，吸烟和糖尿病是结核病的易感因素。当细菌对2种最强大的一线抗结核药物无反应时，就会引起多重耐药结核病（MDR-TB）。全球约有17亿人感染结核分枝杆菌，2016年有170万人死于结核病，其中包括40万人感染艾滋病毒。
Bacille Calmette-Guérin（BCG）疫苗
BCG是源自牛分枝杆菌的减毒活细菌疫苗。几种基于不同菌株的BCG疫苗可在全球范围内获得。尽管BCG已显示出明显的有效性，但其针对各种形式TB 和对各年龄组人群的保护效果并不一致。BCG还显示出预防麻风病（RR为20-80％）和布鲁里溃疡（非洲地区RR为50％）的有效性。
世卫组织建议
WHO建议在 TB发病率高和/或麻风病负担高的国家或地区接种 BCG。在布鲁里溃疡发生的地区也可以考虑接种 BCG。应在所有健康新生儿出生时注射一剂次BCG。如果不能在出生时接种疫苗，则应在此后尽早接种。
结核病或麻风病发病率低的国家可以选择为高危新生儿选择性接种BCG疫苗。此外，WHO鼓励结核病发病率下降的国家评估结核病和麻风病的流行病学情况，考虑从普遍接种转为选择性对风险群体接种疫苗。
BCG疫苗的标准剂量是，对于<1岁的婴儿，皮内注射0.05mL疫苗，对于> 1岁的婴儿，皮内注射0.1mL。BCG疫苗可以与其他常规儿童疫苗安全地联合使用，包括出生时接种乙肝疫苗。即使可能会浪费一些未使用的疫苗，也应打开和使用BCG多剂量瓶。研究表明，没有或者极少证据可证明重复接种BCG对预防结核病或麻风病有任何额外益处。因此，即使结核菌素皮肤试验（TST）或IFN-γ释放试验（IGRA）的结果为阴性，也不推荐再接种。
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年龄较大的人群，特殊人群的接种禁忌症和预防措施：从 TB发病率低或麻风病负担低的国家或地区迁移到TB发病率高或麻风病负担高的国家或地区，未接种过BCG，且TST或 IGRA阴性的学龄儿童建议接种BCG，同时，有职业暴露风险的群体也建议接种BCG。作为预防措施，不建议在怀孕期间接种BCG疫苗。对免疫功能低下者和接受免疫抑制治疗的患者禁止接种卡介苗。在宫内或通过哺乳暴露于免疫抑制治疗的婴儿也不应接种BCG疫苗。感染艾滋病毒的儿童不应接种BCG疫苗。如果感染 HIV的人（包括儿童）正在接受 ART治疗并处于临床健康、免疫稳定的状态，应该接种BCG。HIV感染状况不明的孕妇所生的新生儿应该接种卡介苗。由感染 HIV的妇女分娩，出生时HIV感染状况不明的新生儿，如果没有临床证据显示其感染HIV，应该接种疫苗，无论其母亲是否正在接受ART治疗。此外，感染HIV的新生儿应延迟接种BCG疫苗，直至ART开始并且免疫稳定。对于患有肺结核的母亲所生的新生儿，如果婴儿无症状，也无免疫学证据表明患有结核，并且是HIV阴性的，则建议接种BCG。
进一步的监测和研究需求
为了更好地了解不同年龄和不同人群的BCG疫苗接种的安全性和有效性，特别是接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童，鼓励报告结核病例。此外，接种策略需要进一步的证据来优化BCG接种时间，例如疫苗接种的及时性和浪费。还需要开发对所有年龄组（包括艾滋病毒感染者）的所有形式的结核病提供比BCG更大的保护的疫苗，也鼓励研发更有效的麻风疫苗。
立场观点差异探讨
笔者通过分析WHO在2018年发布的对于卡介苗的立场文件，与2004年发表的立场文件进行比较，得出有以下几点观点发生了改变：
1. 2004年发表的立场文件指出，在TB疾病负担较高的国家，所有婴儿出生后应尽快接种单剂BCG，即使是在HIV呈地方性流行的地区，在无症状的HIV阳性婴儿中也应接种。在2018年发布的立场文件中指出，有证据表明，化学预防和BCG免疫接种可以分别在一定程度上对麻风病起到一级预防作用。一项研究表明，出生时接种BCG，并在暴露后使用利福平预防，可获得联合保护作用。有限的数据表明，BCG对布鲁里溃疡和其他NTM感染可提供一些保护，故WHO建议在TB发病率高和/或麻风病负担高的国家或地区接种BCG，在布鲁里溃疡发生的地区也可以考虑接种BCG。
2. 2004年度立场文件重新定位了结核菌素试验与BCG接种的关系，指出结核菌素皮肤试验阳性是Ｍtb和其他分枝杆菌抗原产生迟发型过敏反应的标志，但不一定意味着机体对再感染产生了免疫力；肯定了以结核菌素试验筛选BCG接种者的做法，BCG接种对结核菌素皮肤试验阳性人群无效；结核菌素皮肤试验呈阴性的成年人，可以接种BCG。在某些国家还开展加强免疫，但这种策略的价值尚未得到证实。如受接种者在接种后结核菌素试验呈阴性，也可复种。而在2018年立场文件中指出，研究中很少或没有证据证明重复接种BCG对于预防TB或者麻风病有任何额外益处。因此，即使TST反应或IGRA结果为阴性，也不推荐再接种。接种疫苗后没有卡疤，并不意味着缺乏保护作用，也不是复种BCG的指标。
3.在BCG疫苗的保护期方面，2004年的立场文件指出，新生儿接种BCG后的保护期尚未明确，但通常认为保护水平会逐年下降，经10~20年后降至不显著的水平。2018年的立场文件则指出，一项系统综述得出结论，在一些人群中，婴幼儿首次接种BCG后的保护作用可长达15年。在接种疫苗前TST结果为阴性的人群和新生儿时期接种BCG的人群中，保护期更长。一致的是，研究发现保护水平会随着时间的推移而下降。在北美洲北部的一项研究中，对新生儿时期接种BCG的成年人进行长期随访，发现疫苗在50-60年后对所有TB结局都有保护作用。
参考文献：
[1] Weekly Epidemiological Record. No.4, 2004, pp. 27-38
[2]流行病学周报 2018年2月23日,第93年No8,2018,93,73–96
论文作者:杜英
论文发表刊物:《大众医学》2018年9月
论文发表时间:2018/12/17
标签：疫苗论文; 卡介苗论文; 麻风病论文; 结核病论文; 立场论文; 结核菌素论文; 文件论文; 《大众医学》2018年9月论文;