【摘要】草酰乙酸是体内的代谢中间产物之一，参与许多重要的生理过程。近来研究发现，草酰乙酸还具有广泛的药理作用。本文对草酰乙酸的药理作用及疾病治疗方面的最新研究进展进行了综述。
【关键词】草酰乙酸；药理作用；疾病治疗
【中图分类号】R28 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）15-0003-02
草酰乙酸（oxaloacetate，oxaloacetic acid，OAA）是一种四碳小分子，参与许多的代谢过程包括糖原异生、三羧酸循环、尿素循环和氨基酸的代谢等。草酰乙酸是产生ATP、维持三羧酸循环和电子传递链所必不可少的成分。近来发现，草酰乙酸还具有广泛的药理学作用，可能适用于许多疾病的治疗。
1.药理作用
1.1 促进神经发生和线粒体生成
Wilkins等的研究中给予C57Bl/6小鼠1g/Kg草酰乙酸一周后，发现小鼠海马区的VEGF mRNA表达增加，同时海马区双肾上腺皮质激素（DCX）的基因和蛋白水平都显著上升。这表明草酰乙酸能够促进成体神经形成，而这可能与草酰乙酸能够激活神经细胞内的Akt和mTOR，同时减少CCL11的表达有关。此外，草酰乙酸还能够通过增加PGC1α辅助激活因子的表达和转移入核，促进编码线粒体蛋白的核基因的表达，进而加强线粒体生成[1]。
1.2 清除血谷氨酸，促进脑内谷氨酸向外周血转运
草酰乙酸能够激活外周血中的谷草转氨酶，促进血液中的谷氨酸转变成天冬氨酸。由于外周血中的谷氨酸减少，导致脑内的谷氨酸透过血脑屏障进入外周血中，使得脑内的谷氨酸减少[2]。
1.3 促进神经细胞的糖酵解
草酰乙酸处理SHSY5Y，能够促进糖酵解和促进呼吸作用[3]。且草酰乙酸促糖酵解作用并不是丙酮酸脱羧的结果，因为丙酮酸降低了糖酵解的水平。草酰乙酸促糖酵解能力可能来源于其能够增加细胞内的NAD+/NADH的水平。
1.4 其他
草酰乙酸还具有抗氧化抗炎作用。草酰乙酸能够直接与双氧水反应，减少双氧水造成的细胞死亡。Liu等研究发现低浓度的草酰乙酸可能通过激活JNK通路直接减少低钾和血清剥夺造成的细胞死亡。此外，草酰乙酸还能减少Zn2+造成HT-22细胞的死亡，但具体机制有待进一步研究。
2.疾病治疗
2.1 治疗脑缺血
在脑缺血中，谷氨酸的过度释放被认为是造成神经元损伤的主要原因。Compas等发现短暂闭合大脑中动脉造成脑缺血后，静脉给予大剂量的草酰乙酸（3.5mg/100g）,能够显著减少梗死面积和水肿，同时恢复部分运动能力[4]。
2.2 治疗肌萎缩侧索硬化
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种发病原因不明的慢性神经退行性病变。ALS患者脑中谷氨酸水平升高，谷氨酸的兴奋性毒性被推测是ALS病理变化的主要原因。Ruban等给予ALS大鼠模型静脉注射重组谷草转氨酶（rGOT）和草酰乙酸，发现草酰乙酸/rGOT能够明显保护脊髓中的运动神经元，减缓运动能力缺失，延长寿命[5]。
2.3 治疗癫痫
研究发现使用毛果芸香碱诱导大鼠出现癫痫持续状态后30min，单次给予草酰乙酸（1.4mg/Kg i.p.）减少了海马CA1区神经元的丢失和凋亡蛋白的激活。在另一项研究中，提前腹腔给予草酰乙酸（1g/Kg）时能很好地抑制海人藻酸造成的癫痫，减少小鼠脑内线粒体DNA的损伤[6]。
2.4 治疗胶质瘤
早先的研究指出谷氨酸在恶性胶质瘤的生长，侵袭以及导致伴随的惊厥起到重要的作用。Ruban等在小鼠移植胶质瘤7天后给予草酰乙酸，发现肿瘤体积缩小、侵袭性降低，寿命延长[7]。这提示通过清除外周血中的谷氨酸，草酰乙酸可能用于胶质瘤的治疗中。
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2.5 治疗阿尔兹海默症
阿尔茨海默病患者脑内存在大量的Aβ沉积，这将导致脑内谷氨酸水平的升高，进而导致兴奋性毒性，影响突触功能。Zhang等给予脑室注射Aβ1-42的阿尔兹海默大鼠模型草酰乙酸，发现静脉给予大剂量的草酰乙酸能够恢复海马的突触可塑性紊乱[8]。
综上所述，除了参与体内众多的代谢过程外，草酰乙酸还具有促进线粒体发生，促进糖酵解和呼吸作用，减少外周和脑内的谷氨酸，抗氧化，抗炎等药理作用，可能应用于许多疾病的治疗。但现阶段的研究主要集中在动物和体外细胞实验，关于草酰乙酸的安全性及临床实验较少，因此需要进一步的研究。相信随着研究的不断深入，草酰乙酸有望进入临床造福人类。
【参考文献】
[1] Wilkins H M, Harris J L, Carl S M, et al. Oxaloacetate activates brain mitochondrial biogenesis, enhances the insulin pathway, reduces inflammation and stimulates neurogenesis.[J].Human Molecular Genetics,2014, 23(24):6528-41.
[2] Teichberg V I.GOT to rid the body of excess glutamate.[J].Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2011, 31(6):1376-1377.
[3] Wilkins H M,Koppel S,Carl S M, et al.Oxaloacetate enhances neuronal cell bioenergetic fluxes and infrastructure[J].Journal of Neurochemistry,2016, 137(1):n/a-n/a.
[4] Campos F,Sobrino T,Ramoscabrer P,et al. Neuroprotection by glutamate oxaloacetate transaminase in ischemic stroke: an experimental study[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2011, 31(6):1378-1386.
[5] Ruban A, Malina K C,Cooper I,et al.Combined Treatment of an Amyotrophic Lateral Sclerosis Rat Model with Recombinant GOT1 and Oxaloacetic Acid: A Novel Neuroprotective Treatment.[J]. 2015, 15(4):233.
[6] Yamamoto H A, Mohanan P V. Effect of α-ketoglutarate and oxaloacetate on brain mitochondrial DNA damage and seizures induced by kainic acid in mice[J].Toxicology Letters, 2003, 143(2):115-122.
[7] Ruban A,Berkutzki T,Cooper I, et al. Blood glutamate scavengers prolong the survival of rats and mice with brain-implanted gliomas.[J].Investigational New Drugs, 2012, 30(6):2226-2235.
[8] Zhang D,Mably A J,Walsh D M, et al.Peripheral Interventions Enhancing Brain Glutamate Homeostasis Relieve Amyloid β- and TNFα- Mediated Synaptic Plasticity Disruption in the Rat Hippocampus.[J]. Cerebral Cortex, 2016.
论文作者:许心心,何玲（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2017年15期
论文发表时间:2017/8/8
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