王志敏 梅同华
（重庆医科大学附属第一医院呼吸内科 重庆 400016）
【摘要】 结节病是一种系统性的、原因不明的以非干酪样坏死性肉芽肿性病变为病理特征的疾病，糖皮质激素作为结节病主要且首选的治疗药物，但是经过长时间的研究，一些激素替代药物对于结节病同样有效。本文就肺结节病治疗的激素替代药物的现状及进展进行简要综述，以利于提高肺结节病的治疗水平。
【关键词】 肺结节病；治疗；抗代谢药物；抗TNF-α药物
【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）12-0014-02
结节病是一种系统性的、原因不明的以非干酪样坏死性肉芽肿性病变为病理特征的疾病，常侵犯肺和胸内淋巴结，也可累及皮肤、眼、周围淋巴结等，其中肺结节病约占结节病的90%。肺结节病常见症状为非刺激性咳嗽、气短、胸闷等。由于部分结节病患者可自行缓解，其治疗指征现仍存在争议。对于有症状且有影像学和/或肺功能下降(FVC或弥散功能较基础值下降＞15%)肺结节病患者应治疗，首选药物为口服糖皮质激素，推荐治疗用量为泼尼松20～40mg/d 治疗1～3个月，随症状、病灶改善逐渐减量至10mg/d治疗6～9个月，再递减、直至停药。但当使用激素治疗无效、不能耐受或无法将激素减量至10mg/d以下时，需考虑其它激素替代药物。本文就激素替代药物的现状及进展进行简要综述。
1.抗代谢药物
1.1 甲氨蝶呤(methotrexate， MTX)是结节病二线药物中最常用的一种，通过抑制叶酸还原酶来发挥免疫调节和抗炎作用，研究发现对肺结节病和胸外结节病均有效。一项随机双盲对照试验发现MTX组的激素使用量较安慰剂组低，进一步证实了它替代激素的作用[1]。在某种情况下，激素甚至可以完全停用。Delphi研究[2]达成共识：甲氨蝶呤作为肺结节病的首选二线用药。MTX推荐起始剂量为每周7.5mg，随后每2周增加2.5mg，以达到每周15mg的剂量，MTX起效时间为6个月，但持续时间仍未知。MTX常见不良反应是恶心、乏力和白细胞数减少，其毒性作用是剂量依赖性的，部分毒性作用可用叶酸拮抗。同时MTX的肝毒性、肺毒性、机会性感染和致畸作用不容忽视。
1.2 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）也被证实对结节病有效，且为有效的二线治疗药物。一项比较甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治疗结节病疗效及不良反应的研究发现两者疗效相似，但硫唑嘌呤感染率更高[3]。巯基嘌呤S-甲基转移酶(TPMT)在AZA代谢中发挥重要作用，因此缺乏TPMT可导致严重毒性反应。其他的并发症包括恶心、胰腺炎、白细胞减少和肝毒性等。
1.3 来氟米特（Leflunomide）通过抑制嘧啶的合成和T淋巴细胞的增殖来发挥免疫抑制作用。一项研究发现来氟米特能显著减少激素的用量，并能增加患者的FVC，可作为结节病进展中的独立或添加疗法[4]。有研究发现该药不仅疗效与MTX相似，且毒性更小，可作为不能耐受MTX的慢性结节病患者的替代药物。该药常见的不良反应有恶心、白细胞减少、肝毒性、肺毒性等。
1.4 吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofeti，MMF）被证实治疗结节病有效，并且对于慢性眼结节病，MMF比其他抗代谢药更有效[5]。有研究发现该药可显著降低糖皮质激素的用量，并且无严重不良事件发生，进一步证实吗替麦考酚酯治疗慢性肺结节病是一种安全可行的选择。甲氨蝶呤和来氟米特均由肾脏排泄，禁用于肾功能不全者，但是吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤可作为肾功能不全者的安全选择。MMF用于器官移植术似乎比硫唑嘌呤有更少的毒性作用，且更有效。
2.抗TNF-α药物
对于危重肺结节病，若激素或抗代谢药物，或两者均无效，抗TNF-α药物将是下一步有效的方法[6]。尽管TNF-α单克隆抗体在类风湿关节炎和克罗恩病的疗效已被证实，但是治疗结节病的文献资料相对缺乏。目前报道的最常见的特异性抗TNF-α药物为英夫利昔单抗和阿达木单抗，其他如依那西普和伐利木单抗对结节病的疗效尚未有确切的试验证实。
2.1 特异性抗TNF-α药物
2.1.1英夫利昔单抗（infliximab）是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体。研究发现英夫利昔单抗对治疗肺结节病有效。一项前瞻性、开放性研究为英夫利昔的疗效提供了进一步证据。该研究在治疗前均需测定18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET摄取值，发现英夫利昔单抗可显著性改善18F-FDG-PET阳性患者的FVC，且肺实质对18F-FDG-PET的最大标准摄取值（SUV max）越高预示肺功能改善越明显。因此，18F-FDG-PET阳性可以预测难治性肺结节病的疗效[7]。英夫利昔单抗作为结节病的三线治疗药物，能有效治疗难治性结节病，但长期有效性仍不确定，停药后容易复发，其中位复发时间为11.1个月，25％的患者4个月内复发。在治疗开始时，PET发现淋巴结的SUV max≥6.0或血清sIL-2R≥4000pg/mL都能预测结节病的复发，因此，当这些患者停用英夫利昔单抗后应密切随访[8]。
2.1.2阿达木单抗（adalimumab）是人源性TNF-α单克隆抗体，比英夫利昔单抗的过敏率低。据报道阿达木单抗对结节病有效，但是有效率低于英夫利昔单抗。一项小病例开放性研究证实了阿达木单抗在肺结节病中的疗效[9]。此外，对肺外结节病，尤其是皮肤和眼结节病同样有效。虽然有研究证实阿达木单抗对结节病有效，但仍缺乏有力证据，且疗程尚不明确，可作为今后研究的一个重要方向。
2.1.3依那西普（etanercept）是一种TNF-α受体的拮抗剂。据报道，该药可有效治疗一些难治性结节病，但在肺结节病中，UTZ等开展的一项单独使用依那普利治疗肺结节病的研究因为治疗无效而中途停止[10]。
2.1.4伐利木单抗（golimumab）是近年开发的一种人源性TNF-α单克隆抗体，其不良事件发生率更低。在一项最近完成的随机双盲对照试验中，发现这种药物与安慰剂相比对肺结节病的治疗没有显示更有效。
特异性抗TNF-α药物的不良反应相似，包括：过敏反应、感染风险、潜伏感染再激活（如结核感染和真菌感染）、自身免疫性疾病和神经系统损伤和恶性肿瘤风险增加。但对于TNF-α抗体可增加恶性肿瘤的风险这一副作用目前仍有争议。对于英夫利昔单抗，合用氨甲喋呤或其他抗代谢药物可以减少其相关副作用。有趣的是，在使用特异性抗TNF-α药物过程中可出现结节状肉芽肿病变，其中最常见于依那西普。
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2.非特异性抗TNF-α药物
2.2.1沙利度胺可减少肺泡巨噬细胞释放TNF-α，从而减少肉芽肿形成。但目前该药在结节病中的应用大多局限于皮肤结节病，用以治疗肺结节病只有极少量报道。在一项慢性肺结节病的前瞻性研究中发现沙利度胺对FVC并没有显著性改善[11]。该药副作用主要有嗜睡、便秘、周围神经病变和致畸作用，另有报道发现可增加深静脉血栓和肺栓塞的风险。
2.2.2己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肺泡巨噬细胞释放TNF-α等多种细胞因子，因而对结节病有治疗作用[12]，但目前相关研究并不多。一项急性肺结节病患者参与的开放性试验发现肺的弥散功能显著改善，但FVC无显著变化。有研究证实己酮可可碱可减少激素的用量，但有严重的胃肠道副作用，尤其是1200～2000毫克/天的剂量下[13]，这限制了它在慢性肺结节病中的应用。
2.2.3阿普斯特（apremilast）是一种新型磷酸二酯酶抑制剂，仅被报道对慢性皮肤结节病有效，该药在肺结节病的治疗尚未报道。
3.其他药物
联用左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福平(Concomitant levofloxacin， ethambutol， azithromycin and rifampin， CLEAR)被证实对皮肤结节病和肺结节病均有效。研究发现CLEAR可显著改善FVC，然而，近一半的患者无法完成治疗。最常见的停药原因是药物副作用，包括白细胞减少、关节痛、失眠和皮疹[14]。CLEAR治疗结节病的原因基于在某些情况下分枝杆菌可能会引起结节病，而大环内酯类、氟喹诺酮类药物有抗炎作用。但由于各种抗生素的高毒性，该方案仅在其他治疗方法无效时使用。
利妥昔单抗（Rituximab）是一种单克隆抗体，可与CD20抗原特异性结合。据报道该药对难治性结节病有效[15]；然而，作用机理尚不清楚。该药有显著毒性作用，包括输液反应和感染风险增加。其中最常见的是病毒感染，例如乙型肝炎病毒，巨细胞病毒等。
间充质样细胞（Mesenchymal-like cells）是另一种新的治疗方法，通过抑制T淋巴细胞功能来发挥免疫调节及抗炎作用。Baughman等进行的一项试验，虽然肺功能没有显著改善，但能减少激素用量。
以上这些新的治疗方案仅在小样本病例研究中报道。到目前为止，这些治疗似乎仅限于常规方案没有成功的患者。尽管前景好，但疗效仍缺乏有效的证据。
综上所述，糖皮质激素仍作为结节病的主要且首选的治疗药物，但是一些免疫抑制剂，包括MTX和英夫利昔单抗等新型抗炎疗法同样是有效的。可以想象，采用类似联合治疗克罗恩氏病和风湿性关节炎的方法治疗肺结节病具有光明前景，但是在获得足够多的证据之前，传统的免疫抑制剂及后续的生物疗法仍是肺结节病治疗的主流。
【参考文献】
[1]Baughman RP, Winget DB, et al.Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diff use Lung Dis 2000; 17: 60-66.
[2]Schutt AC,Bullington WM,et al.Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a Delphi consensus study. Respir Med 2010; 104: 717-23.
[3] Vorselaars AD,Wuyts WA,et al.Methotrexate vs azathioprine in second-line therapy of sarcoidosis.Chest 2013;144:805-12.
[4]Sahoo DH,Bandyopadhyay D,et al.Effectiveness and safety of leflunomide
for pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2011;38(5):1145-1150。
[5]Hamzeh N,Voelker A,et al.Efficacy of mycophenolate mofetil in sarcoidosis. Respir Med 2014; 108:1663-69.
[6]Crommelin HA, Vorselaars AD,et al.Anti-TNF therapeutics for the treatment of sarcoidosis.Immunotherapy 2014;6:1127-43.
[7]Vorselaars AD,Crommelin HA,et al.Effectiveness of infliximab in refractory FDG PET-positive sarcoidosis.Eur Respir J 2015; 46: 175-85.
[8] Vorselaars AD,Verwoerd A,et al.Prediction of relapse after discontinuation of infliximab therapy in severe sarcoidosis [J].Eur Respir J，2014，43（2）：602-609．
[9] Sweiss NJ, Noth I,et al.Efficacy Results of a 52-week trial of adalimumab in the treatment of refractory sarcoidosis.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014;31:46-54.
[10]Utz JP, Limper AH,et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003;124: 177-85.
[11]Judson MA,Silvestri J,et al.The effect of thalidomide on corticosteroid -dependent pulmonary sarcoidosis.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23:51-57.
[12]童朝辉,代华平,陈宝敏等.己酮可可碱对肺结节病患者肺泡巨噬细胞释放细胞因子作用.中华结核和呼吸杂志,2003,26( 7):415 -418.
[13]Park MK, Fontana JR, Babaali H, et al. Steroid sparing effects of pentoxifylline in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2009; 26: 121-131.
[14]Drake WP, Richmond BW, et al. Effects of broad-spectrum antimycobacterial therapy on chronic pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diff use Lung Dis2013; 30:201-11.
[15]Sweiss NJ, Lower EE, et al.Rituximab in the treatment of refractory pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2014;43: 1525-28.
论文作者:王志敏,梅同华
论文发表刊物:《医药前沿》2016年4月第12期
论文发表时间:2016/5/18
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