1.河南省糖尿病中西医结合诊疗中心 开封市中医院 河南开封 475001；
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摘要：通过对超敏C反应蛋白在2型糖尿病大血管病变检测方面的分析以及2型糖尿病炎症反应发病理论的回顾分析来探讨hs-CRP2型糖尿病肾病血管病变检测方面的理论依据与实践的可行性。
关键词：超敏C反应蛋白；2型糖尿病肾病；血管病变
糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（DM）的慢性并发症之一，是一种以微血管病变为主的肾脏病变，是糖尿病致死的主要原因之一，早期肾损伤时进展缓慢，有组织学改变时可无明显的临床症状，肾功能常呈进行性恶化，故早期诊断DN，应给予及时治疗，对改善DM患者的生活质量及预后具有重要临床意义。因此，近年来检测DM患者尿微量白蛋白（mALB）已越来越受到重视。然而，在出现持续蛋白尿时则多提示病情不可逆转。有研究表明，炎症因子可导致糖尿病肾病的发生，并在病情进展的整个过程中起重要作用，而C反应蛋白（Creactive proetein.CRP）是一种敏感的非特异性的临床上最有效的炎症标志物[1]。而超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是临床实验室采用了超敏感检测技术，能更准确的检测低浓度C反应蛋白，提高了试验的灵敏度和准确度，是区分低水平炎症状态的灵敏指标。为此探讨hs-CRP的生理病理机制以及与DN之间的关系对于早期诊断DN具有非常重要的临床指导意义。
超敏C反应蛋白（hs-CRP）是血浆中的一种C反应蛋白。C反应蛋白是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性炎症因子，是心血管事件危险最强有力的预测因子之一，血清hs-CRP 水平与动脉粥样硬化（AS）及急性脑梗死（ACI）的发生、严重程度及预后密切相关。而糖尿病脂代谢紊乱所引起的高脂血症是动脉粥样硬化形成的病理基础，Hs-CRP已被证实是由慢性炎症引发心血管疾病的独立危险因素，检测其浓度对心血管疾病的干预及预后起着重要作用。hs—CRP是参与急性时相反应的主要蛋白，能反映炎症的程度，当机体处于炎症和组织损伤时，其含量可急剧增加，而且与炎症和组织损伤程度成正比。2型糖尿病及并发的AS症的发病机制非常复杂，hs—CRP是如何参与2型糖尿病AS症的发生发展过程目前仍不完全清楚，但有研究显示AS斑块中存在hs—CRP，其可能通过与氧化LDL-C结合、诱导黏附因子表达、激活补体、刺激单核细胞分泌组织因子等产生促炎症和AS形成作用；也有报道认为，2型糖尿病患者血液中的高血糖可以刺激血管内皮细胞和外周单核细胞IL-6分泌增加，而IL-6增高使肝细胞处于应激状态而致大量急性时相蛋白hs-CRP产生。为此以往hs-CRP作为糖尿病大血管病变检测的重要指标之一，具有很重要的临床诊断意义。然而，随着人们对2型糖尿病发病机理的进一步认识以及对hs-CRP在血管内皮细胞病变过程中的作用机理的研究使我们逐渐意识到hs-CRP在DN微血管病变中影响。
首先，人们逐渐认识到炎症反应在2型糖尿病发病过程中的作用。1998年Pickup等提出2型糖尿病是一种自身免疫性疾病，且2型糖尿病存在着细胞因子介导的急性时相反应的假说，这种假说以被国内外越来越多的研究结果所证实。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前文献资料共同认为糖尿病引起炎症反应即引起CRP升高的机制可能为如下，①胰岛素抵抗：胰岛素抵抗时TNF-α浓度升高作用于肝脏导致合成CRP增加，并通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而加重胰岛素抵抗促使细胞巨噬转移因子（MIF）的产生[2]。它是一种具有多种生物功能的细胞因子，它可能是炎症因子、垂体激素、糖皮质激素诱导的免疫调节剂。另外，胰岛素抵抗会抑制胰岛素的生理作用，导致肝脏急性期蛋白如CRP合成增加。②胰岛素分泌不足：高血糖可促使胰岛细胞分泌白介素6（IL-6），大量的IL-6作用于肝脏使CRP合成增加。C反应蛋白（CRP）是一种非糖基化聚合蛋白，是临床上最有效的炎症标志物。CRP具有免疫识别特性及免疫调节功能，能增强白细胞反应性、补体的固定、炎症部位细胞碎片的清除。目前研究表明CRP是预测2型糖尿病患者的独立危险因素。CRP升高者糖尿病发病率增加2~3倍。有研究表明[3]，糖尿病在未发生血管病变前即存在炎症状态，同时还提出临床上可以将hs-CRP作为血管内皮功能损伤的标记物，并且参与了糖尿病的大小血管并发症。还有研究认为，T2DM患者血清中hs-CRP水平增高，提示T2DM患者存在着亚临床的轻微慢性炎症[4]。由此可知，糖尿病发病过程中机体始终伴随着高水平或低水平甚至是极低水平的炎症反应，而hs-CRP的存在是在排除其他炎症反应后最敏感有力的证据。
糖尿病肾病（DN）作为一种微血管病变引起的肾脏损伤机理尚未阐明，而糖尿病炎症反应假说给研究者提供了思路。hs-CRP作为血管病变炎症反应最敏感的指标备受关注。国外曾有学者提出把DN看作一种由代谢紊乱引起的炎症性疾病，且炎症在其病情进展的整个过程中均具有重要作用。目前研究表明，CRP是参与炎症的主要时相反应蛋白，且其功能相当广泛，可激活补体系统、抑制蛋白酶、清除异物和坏死组织，可作为一种检测指标用以监测各种炎症性疾病的进展及其治疗效果。
CRP在糖尿病血管并发症中增高的机制可能与以下因素有关：（1）炎症：Chow等发现，在db／db糖尿病小鼠模型中，糖尿病肾病的进展与肾脏巨噬细胞浸润增加有关，巨噬细胞活化后能分泌ROS、IL-1、TNF-α、NO、PG、TGF-β等炎症介质和生长因子。从而使肝脏合成CRP增加。（2）胰岛素抵抗：目前研究表明CRP参与了胰岛素抵抗的发生发展过程，胰岛素抵抗时炎症因子分泌增加，作用于肝脏使CRP分泌增加。（3）内皮细胞功能障碍：高血糖引起血管内皮细胞损伤，内皮功能受损又可能通过复杂的细胞因子等途径导致炎症活动。糖尿病肾病时微量白蛋白尿是广泛血管内皮细胞损害和功能异常的标志，由此推测，CRP可能造成了肾血管内皮细胞和系膜细胞的损害，进而引起尿蛋白排泄率（UAER）增加，同时促进全身动脉硬化及心血管疾病的发生，提示微量白蛋白尿和大血管病变之间慢性炎症可能起着媒介作用。
研究发现[6]，2型DM患者外周血hs—CRP较正常对照组明显增高，分析其原因可能有：糖尿病患者的糖代谢、脂代谢异常可加重炎症反应；胰岛素对于肝脏急性时相蛋白的合成具有不同的作用，可促进纤维蛋白原和hs—CRP的合成，而胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低则可抑制胰岛素的生理作用，从而导致hs-CRP的合成增加；同时高血糖可促进胰岛细胞分泌IL-6，而大量的IL-6则可作用于肝脏，促使hs-CRP的生成增加。同时研究发现，CRP的升高可反映介导炎症反应的其他细胞因子（如TNF-α和IL一6等）的存在，这些细胞因子可直接或间接引起内皮功能紊乱，而内皮功能紊乱则可导致慢性炎症的发生和发展，两者相互促进。因此，hs—CRP可能通过影响内皮细胞，使内皮功能受损，加速动脉硬化进展，造成肾血管内皮细胞和系膜细胞的损害，进而引起尿蛋白排泄率增加；且炎症使B细胞结构与功能发生障碍，部分与脂肪细胞的异常代谢有关；炎症因子触发的氧化应激过程也是导致B细胞凋亡的原因。
综上所述，糖尿病肾病（DN）血管病变炎症反应理论都还是在假设验证阶段病机还有待进一步研究，超敏C反应蛋白（hs-CRP）在检测肾脏微血管病变方面缺乏特异性，还在探索过程中，另外在检测过程中个体受外界感染、风湿、自身免疫性疾病等因素的影响较大。由此，在进行临床研究时，需严格纳入标准，排除干扰因素，进行多项目检测并进行相关性分析，从而增强hs-CRP在DN血管病变检测上的准确性。
参考文献：
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通讯作者：翟纪功 河南省开封市顺河回族区财政厅东街54号 开封市中医院（南院）内分泌二病区 联系电话：18637830700电子邮件：308113513qq.com。
论文作者:翟纪功,王志强,朱园园
论文发表刊物:《健康世界》2015年3期供稿
论文发表时间:2015/10/28
标签：炎症论文; 内皮论文; 蛋白论文; 糖尿病论文; 胰岛素论文; 血管论文; 细胞论文; 《健康世界》2015年3期供稿论文;