摘要：寡转移性前列腺癌是前列腺癌发展的一个特殊阶段。越来越多的证据表明，对于原发灶根治性肿瘤切除术和对转移灶的转移导向治疗可以使患者受益。但是，目前的证据主要来自回顾性研究，无法得出明确的结论。本文就少转移性前列腺癌的定义，诊断和治疗进行综述，以加深泌尿外科医师对寡转移性前列腺癌的理解。
关键词：前列腺癌；寡转移；减瘤性根治性切除术；转移导向治疗
中图分类号：R697+.3
文献标识码：A
Progress in research of oligometastaticprostate cancer
HU Xiao-gang1，Chen Wen-xing Reviser
(Department of Urology, the third people’s hospital of XinJiang uygur autonomous region，830001，China)
Abstract: Oligometastatic prostate cancer is a special stage of prostate cancer progression. More and more evidences show that patients can benefit from cytoreductive radical prostatectomy and metastasis-directed therapy. However, the current evidences mainly come from retrospective studies, and no definite conclusions can be drawn. This article reviews the definition, diagnosis and treatment of oligometastatic prostate cancer in order to deepen the general urologic surgeons' understanding of oligometastatic prostate cancer.
Key words:Prostate cancer；oligometastatic；cytoreductive radical prostatectomy；metastasis-directed therapy
伴随影像学诊断技术发展和转移性相关基因检测的应用，寡转移性前列腺癌的诊断率越来越高[1]。寡转移性前列腺癌是前列腺癌进展的一个特殊阶段，通过积极治疗可以达到良好的临床效果，甚至达到临床治愈。目前，对寡转移性前列腺癌的认识和治疗尚不充分，并存在争议。本文对寡转移性前列腺癌的定义，诊断和治疗作进一步的探讨，希望能够为广大临床医师提供参考。
1 寡转移性前列腺癌的定义
寡转移前列腺癌的确切定义目前仍存在争议，主要在于转移灶部位和数目认定的不一致。最早于上世纪90年代初提出寡转移前列腺癌的概念[2]，它描述了前列腺癌局限性和广泛转移性之间的一种中间状态，在这种状态下，其临床阶段已进入晚期，但可以通过治疗有效控制。REYES等[3]认为寡转移性前列腺癌是一种不超过5个转移性病变的状态，但并未指明转移性病变的位置；也有学者[4-5]认为转移性病变不超过4处；CORFIELD 等[6]则认为转移灶不超过3处，包括骨和淋巴结。有综述[1]总结关于前列腺癌寡转移的16篇研究，转移的数量基本上限制为不超过5处，大多数转移仅限于非区域性淋巴结和骨骼，即M1a-1b。另外，VAN LEEUWEN等[7]通过比较转移灶数目与生存时间之间的关系，发现不超过5个转移灶的患者与没有转移灶的患者具有相似的生存时间，但其生存时间比转移灶多于5个的患者更长。后来，一些研究也采用了该标准，并证实了此结论。目前关于寡转移性前列腺癌较为认可的的定义是，除了前列腺癌的原发灶外，还存在不超过5个转移性病变，包括骨或软组织。虽然目前寡转移性前列腺癌概念的标准没有统一，但关键在于其低负荷的肿瘤状态，其临床意义在于某些患者可以通过确定性治疗治愈。另外，寡转移性前列腺癌包括同时转移和异时转移，前者是指转移和原发肿瘤同时出现，后者是指根治性治疗后的原始部位转移[1]，目前这两种寡转移疾病状态的差异对部位导向治疗的影响还不清楚。
2 寡转移前列腺癌的诊断
早期准确诊断转移性前列腺癌对于从多发转移中鉴别寡转移具有重要意义，并且判断患者的预后可以更准确，更可靠。对于前列腺癌转移灶目前各大指南[8]均推荐CT、MRI、骨扫描为常用的检查，但是检出率可能比实际要低。近年来，已经开发出了基于不同标记物进行有针对性的PET成像更灵敏的诊断方法，这些新技术可以更早地检测到微转移。目前诊断前列腺癌的使用最广的是18F-氟化钠示踪剂标记的PET-CT，其能够定位于骨重塑部位以检测骨转移，敏感性高，并且可以有效地预测预后，但其的最大弱点是对软组织成像仍依赖CT或MRI。另外其主要反映局部骨血流和成骨活性，因此对于可溶性骨转移和软组织转移检出率低[9-10]。已有许多文献报道在前列腺癌的诊断、前列腺癌的分期中的应用18F-/11C-胆碱和11C乙酸盐，尤其在前列腺癌复发和淋巴结转移时，但其诊断敏感性还受到激素依赖性，肿瘤大小，等级，位置，PSA水平等多种因素的影响[11]。另外，18F-胆碱PET还用于评估生化复发，当PSA大于1ng/ml时，建议用此检查进一步评估。作为II型细胞膜表面糖蛋白，前列腺特异性膜抗原（PSMA）的敏感性比传统成像对检测小前列腺癌更高。OST等[12]对根治术后生化复发的患者使用68Ga-PSMA-PET/CT，发现54%的患者阳性；HEIDENREICH等[13]发现在PSA大于2ng/ml时68Ga-PSMA-PET/CT对前列腺癌的诊断率可以达到89%，且随着PSA的增高而增高。另外，68Ga-PSMA-PET对于淋巴结和骨转移更敏感，因此建议用于具有PSA 小于1ng/ml的初步诊断和生化复发的患者进行分期评估[14-15]。最近也有学者报道[16]应用68Ga-PSMA-PET/CT对前列腺癌患者进行额外的下肢成像，由经验丰富的核医学医师重新分布图像并记录转移部位，取得了不错的临床效果。尽管前列腺癌的分子影像学诊断不断更新，但其临床应用和推广仍然存在许多问题。当前，尚无可确定转移性前列腺癌数目的公认临床指标，指南仍推荐使用常规的影像学检查来诊断转移性前列腺癌。 此外，当通过更敏感的诊断技术而不是通过传统方法检测到小转移时，是否需要积极干预仍存在争议。
3 寡转移前列腺癌的治疗
在转移性前列腺癌中有研究表明，转移性病变越多，患者的预后越差，而在寡转移性前列腺癌中，不同的寡转移部位，患者的预后也不同，这表明了不同的寡转移部位可能需要不同的治疗方法。实现局部控制的微转移可延迟全身治疗的时间，从而使男性免受睾酮抑制的不良影响，并可能改善生存，局部控制可以通过手术切除那些适合切除的病变，或通过放射治疗来实现，骨和淋巴结是最常见的靶点[17-18]。有研究证实[1]通过治疗原发肿瘤或对转移灶进行治疗中断该循环可能改变肿瘤的生物学特性，抑制原发灶或转移灶的生长，延迟或避免全身治疗的需要，并提高生存率。目前多采用姑息性治疗转移性前列腺癌，如雄激素剥夺疗法加多西紫杉醇或阿比特龙[8]，然而，寡转移性前列腺癌是介于局限性和广泛转移性前列腺癌的一种中间状态，这为其提供了探索新型治疗的机会。近年来，越来越多的学者倾向于对原发灶进行减瘤性根治性切除术（CRP）和针对转移灶进行转移导向治疗（MDT）。
3.1 针对原发灶的治疗
为了降低原发肿瘤的负荷，在许多转移性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、肾癌等，减瘤性根治性手术取得了不错的临床效果，改善了生活质量和生存受益。对于转移性前列腺癌，减瘤手术主要理论基础是切除病灶可以减少或消除癌干细胞在距离上的转移，减轻全身性骨髓抑制，恢复肿瘤相关的免疫力，提高对雄激素治疗的反应 ，减少与原发肿瘤和随后的姑息治疗有关的并发症。一些文献提示[19-20]，M1期患者的根治性切除结合扩大的淋巴结清扫术比单独的内分泌组具有更长的去势敏感期。 SEER数据库[21]最新统计2004-2013年，有13692例转移性前列腺癌患者，其中根治性手术313例，近距离暴露161例、未进行手术或放射治疗13218例，结果发现局部治疗与无局部具有较低的癌症特异性死亡率，与近距离放射治疗相比，根治性手术患者具有较低的癌症特异性死亡率。瑞典一项针对18352例转移性或微转移性前列腺癌患者的研究发现，仅接受ADT治疗的患者死亡的可能性是接受根治性手术治疗的患者的三倍。在EAU和AS-CO-GU的2017年年会上讨论了转移性前列腺癌的原发手术，普遍认为肿瘤减少手术是安全可靠的，但是还需要进一步的研究。有国内学者[22]进行的寡转移前列腺癌患者行根治联合内分泌和单独行内分泌治疗长期疗效对比的一项前瞻性II期临床试验”的初步结果表明：寡转移组相比于非寡转移组的PSA，术后3个月明显减少，术后并发症之间无明显差异。一项非随机前瞻性试验（N=46）的初步研究结果表明，CRP在选择良好的患者中是安全的[23]。
3.2 针对原发灶治疗的并发症
从理论上讲，接受CRP的患者可能处于局部晚期肿瘤，尿失禁，直肠损伤、切缘的阳性率等并发症会增加，但有文献报道并非如此。无法接受CRP的患者可能患有局部的症状，如急迫性尿失禁，需要医疗干预的阻塞性排尿和输尿管梗阻等。有文献报道[23]在有经验的专家手中，转移型前列腺癌的术后并发症与用于标准适应症的RP相同。吴开杰等[24]报道M1a-b期和局部晚期的患者行根治性前列腺切除的并发症并无统计学差异。POELAERT等[25]报道，术后第3个月，所有患者均排尿正常，尿失禁率并不比接受根治性前列腺切除术的局限性或局部晚期前列腺癌患者高，且随时间的推移尿失禁率降低。国内也有学者[15]证实了寡转移性前列腺癌患者行根治术的安全性，并发症风险并非限制因素，和局限性患者行根治术相比发生严重并发症的差异并无统计学意义。随着外科技术的提高，可以最大程度地减少手术并发症。仔细选择符合条件的病例对于避免过度治疗或治疗不足将显得尤为重要[3]。
3.3 针对转移灶的转移导向治疗
转移性灶导向治疗通常用于寡转移性前列腺癌患者，控制转移同时避免或延迟与全身治疗相关的毒性，特别是ADT严重影响患者的日常生活时。目前，前列腺癌寡转移灶的治疗常用立体定向放疗（SBRT）。SBRT是指对目标区域给予单次剂量大、分割次数少方式以降低正常组织接受量的治疗方法。作为精确放疗的代表，其具有目标区域的照射剂量大，目标区域周围正常组织的照射小，目标定位和照射准确等特点。国内学者[15]回顾性分析了行SBRT的31例寡转移前列腺癌患者，共包含50个寡转移灶，中位随访时间20.7个月，患者未出现严重的早期和晚期反应。倪刚等[19]回顾性分析了20例行转移灶和原发灶放疗的寡转移去势抵抗性前列腺癌患者临床相关数据，仅1例患者出现较严重的尿路梗阻情况，所有患者PSA均下降，中位下降率99%，80%的患者PSA下降率大于90%，表明对寡转移前列腺患者进行原发灶及转移灶的放疗是安全和有效的。OST等[12]对7篇研究前列腺癌寡转移的文章进行了系统综述，这些患者接受了转移灶切除或非姑息放疗的MDT，发现1?3年的无进展性生存期为51％，表明MDT是一种潜在的治疗方法。此外GANDAGLIA[18]在其一项II期临床随机对照试验，发现寡转移性前列腺癌监测组没有ADT治疗的存活期为13个月，但寡转移性前列腺癌MDT组无ADT生存期可长达21个月。一项最近有关MDT的RCT试验结果同样证实了SARB能减少寡转移前列腺癌患者的致死率[11]。另外针对原发灶的放疗同样可提高寡转移性前列腺癌患者的生存率[12]。
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目前，寡转移灶行SBRT的研究较少，相关证据水平低，差异性相对较大，SBRT的地位尚无定论，还不能推荐位标准治疗。另外，目前还没有大型随机III期临床试验的信息，去评估MDT在有和没有ADT的情况下在寡转移性前列腺癌中的疗效，关于MDT是否可以缩短ADT的的持续时间或完全消除ADT的需要，需要进一步调查，目前相关的文献报道SBRT可以延缓疾病进展，对前列腺癌寡转移灶的治疗是比较安全的。
4 结论
综上所述，积极的对寡转移性前列腺癌患者的原发灶进行CRP和针对转移灶进行MDT似乎是可行的策略。然而，目前支持的MDT在寡转移性前列腺癌中作用的证据主要源于回顾性研究。一般而言，在不同时间段缺乏对照组、选择偏倚和使用ADT会妨碍从这些研究中得出确切结论的能力。尽管许多患者在消融转移性病变后仍能长期存活，但尚不清楚这是由于MDT还是由于肿瘤生长缓慢，“惰性”性质所致。此外，选择具有较低转移负荷的更健康的患者进行MDT也可能发挥作用。类似的，针对原发灶进行的CRP仍然是试验阶段，需要进一步的证据来证实该策略的益处。虽然ADT加上多西紫杉醇或阿比特龙仍然是已经转移前列腺癌的主要治疗方法，但有证据表明，寡转移性前列腺癌患者在转移和前列腺靶向治疗中可获得生存受益和生活质量的改善，但是这些证据受到限制，在得出确切结论之前，需要具有更强大的回顾性数据。目前，专家医学界仍然存在关于这些方法在低容量同步或少量并发转移情况下是否有益的不确定性，在获得更有说服力的数据来指导治疗决策之前，这些治疗方法仅被视为研究性的，有必要对实验进行标准化，以增强数据共享并促进我们对此环境中最佳方法的理解，正在进行的几项前瞻性试验正在研究MDT和局部治疗在寡转移性前列腺癌中的作用，其结果值得期待。目前，建议采用个体化治疗方法去更好的管理寡转移性前列腺癌患者，考虑患者的初始疾病特征、转移复发模式和PSA动力学等多种因素，制定最佳的治疗方案。另外，对寡转移性前列腺癌进患者进行多学科综合诊疗也是一种值得推荐的诊疗模式，可能更有利于患者的诊断和治疗。
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论文作者:胡晓刚
论文发表刊物:《中国医学人文》2020年2期
论文发表时间:2020/3/17
标签：前列腺癌论文; 患者论文; 转移性论文; 肿瘤论文; 并发症论文; 局部论文; 淋巴结论文; 《中国医学人文》2020年2期论文;