姚德祎1 李亚玲1 吕盼盼1 宋婷婷1 罗秋月1 王丽娟1 卢云（通讯作者）
1.成都中医药大学 临床医学院
CA199是消化系统肿瘤的常用肿瘤标志物，是一种与消化系统肿瘤高度相关的抗原物质。CA199通常以唾液黏蛋白形式存在于血清中，正常情况下含量甚微。在原发于消化系统的肿瘤生长代谢过程中，CA199经导管引流入血，致使血清中CA199的浓度升高。肿瘤细胞生长代谢越旺盛，血清CA199的浓度就越高。CA199的血清浓度升高常提示可能存在消化系统起源的肿瘤。但是，CA199本身的特异性并不高，一些非肿瘤因素亦可致使CA199血清浓度升高。所以，在临床上仅仅依靠血清CA199的升高来鉴别消化系统的肿瘤很容易误诊。本文对临床收治的1例结石性胆囊炎合并胆总管结石伴CA199异常升高病例报道如下：
1.一般资料
患者，男，82岁，主因“间断性腹部胀痛1+月，加重伴皮肤黄染3+天”于2018年1月22日收入四川省人民医院。入院前1+月，患者曾间断性出现上腹部局限性胀痛。伴恶心、呕吐、厌食油腻，无寒战、无发热，小便颜色逐渐加深呈“酱油色”。
入院查体：神志清楚，精神差，全身乏力 T：36.1℃，P：84次/分，R：20次/分，BP：125/70mmHg 巩膜及全身皮肤黄染，中上腹压痛，无淋巴结肿大，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征（+）。辅助检查：血常规：NEU：6.86×109/L，NEU-R：0.775，生化：AST：150 U/L，ALT：155 U/L，ALT/AST：1，LDH：274U/L，ALP：415U/L，TBIL：520.3umol/L，DBIL：440.4umol/L，IBIL：79.9umol/L，GLu：8.05mmol/L，TP：56.3g/L，A1b：34.0g/L，肿瘤标志物：FER：1830.99ng/ml，CA19-9：>12000U/ml，CA50：45.85U/ml。上腹腹部平扫CT（如图1）示：胆管轻度扩张，胆总管稍增粗，内径约1.2cm；胆囊增大，囊壁增厚，毛糙，囊内见多发密度结石影。
既往体检：5+年前超声检查示胆囊结石。
2、诊疗经过
结合患者症状、体征及相关检查，首先考虑为结石性胆囊炎，并发梗阻性黄疸。但CA199异常增高，尚不能排除肝胆系统肿瘤的可能性。予以保肝、抗感染治疗4天后复查上腹部MRI平扫（如图2）示：肝内外胆管扩张，胆囊增大，壁增厚，胆囊可见少许渗出灶，胆囊内可见多个大小不等的结节状短T2信号；胆总管下端可见小的结节状短T2信号。磁共振胰胆管造影（英文全称，MRCP）（如图3）示：肝内胆管、胆总管及左右肝管显影良好，管径增粗，胆总管下段可见小结节状充盈缺损，胆囊增大，囊内见大小不等的结节状充盈缺损。
完善术前相关检查后，于2018年1月28日在全麻下行开腹胆囊切除术+电子胆道镜探查+胆总管切开取石术+T管引流术，术中见胆囊充血明显，呈慢性炎症样外观，病检示：黄色肉芽肿性炎伴灶性粘膜坏死；另外，在胆总管中段切开，电子胆道镜探查见胆总管下端多枚大小不等结石。术后一周复查肿瘤标志物：CA125：53U/ml，CA199：171.96U/ml，CA50：88.59U/ml。经抗感染、保肝、营养支持、补液治疗后患者病情稳定后予出院。
出院后2+月，患者未诉特殊不适，复查血清肿瘤标志物：CA199：38.73U/ml，CA50：26.97U/ml。为保证病理活检结果的准确性，术后病理切片再次经成都中医药大学附属医院病理科会诊（如图4、图5）：慢性结石性胆囊炎，囊壁多灶性胆色素沉积、组织细胞聚集、异物反应，黄色瘤形成。
3、讨论
CA199是一种Ⅰ型糖类抗原，主要分布于消化系统如：胰、胆囊、胆管上皮处，以唾液黏蛋白形式分泌入血清中[1]。正常情况下，CA199经过肝脏代谢，通过胆道排出体外[2]，在一般情况下，血清CA199的含量甚微。临床上引起CA199异常升高的因素主要分为肿瘤因素和非肿瘤因素。前者主要是指起源于胰、胆道系统的恶性肿瘤。这是因为起源于胰、胆管的恶性肿瘤生在长代谢的过程中，直接分泌大量CA199[2]，引起血清CA199异常升高。后者，如结石、蛔虫、胆汁淤积所致的胆道阻塞，形成胆管高压[3]，导致CA199反流入血；另外，胆道系统的炎症刺激胆管上皮细胞增生[3，4]，使CA199的分泌增多。
本文所讨论病例为结石性胆囊炎合并胆总管结石患者。该患者CA199血清浓度高达>12000U/ml，显著增高，经CT等相关检查未查见相关肿瘤表现，在全麻下行开腹胆囊切除术+电子胆道镜探查+胆总管切开取石术+T管引流术一周后复查CA199血清浓度迅速下降，达到38.73U/ml。患者2月后无明显异常症状，同时经病理检查确认未发现肿瘤。可能该患者结石性胆囊炎及胆总管结石所引起的胆管阻塞导致CA199反流入血，以及局部炎症反应使CA199分泌增多有关，这与Kim HJ[3]、Pleskow DK[4]等学者的研究一致。查找相关文献发现，胡斌等[6]报道了一例结石性胆囊炎伴CA199异常升高（CA199最高时达65672 U/ml）的病例，与本文所报道病例有类似表现。因此在结石性胆囊炎、胆总管结石患者血清中发现CA199异常增高，不能武断的确诊为肿瘤，以免给患者及家属造成过度的心理负担，应联合其他检查（如MRI/MRCP，PET-CT等）以提高诊断的准确性。
作者较为推荐MRCP。MRCP是一种非创伤性胰胆管成像技术，利用水成像原理，使胰胆管显影，达到类似造影的效果[5]，在临床上常用于鉴别胆道梗阻的原因（结石、肿瘤及胆道炎性狭窄）。相较于传统的胆道检查手段，如：内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP）和经皮肝穿胆道造影（PTC），MRCP具有操作简便、安全、无需造影剂、多方位多角度显示胰胆管的优点，近年来备受临床医师的青睐。
另外，病理组织活检虽然属于有创性检查，但仍是医学界公认的鉴别恶性肿瘤的金标准。房龙等[7]研究发现，在血清CA199≥150 U/mL、CEA≥3 ng /mL 的梗阻性黄疸患者中，胆管刷检细胞学联合胆管组织活检可以使诊断胆管癌的阳性率达到89.4%。因此必要时进行活检亦是十分必要的。
4、小结
血清肿瘤标志物，作为辅助诊断恶性肿瘤的重要手段，具有敏感性高、操作简便、安全创伤小等优点。所以，大多数临床医师期望在治疗前通过血清肿瘤标志物来筛选肿瘤患者。但不应作为确诊指标。CA199对消化系统恶性肿瘤的敏感性较高，但诊断特异性较低。因此，在临床上CA199并不能单独用来鉴别消化系统的恶性肿瘤。在遇到不明原因所致的CA199水平升高时应谨慎处理，避免误诊。
参考文献：
[1]宋惠雯，蒋义贵，张生君，尤丽财，万土儿，张玲丽. 血清CA199与胆管结石及胆管炎的关系. 胃肠病学和肝病学杂志 2013年12月 第22卷 第12期
[2]Mann DV，Edwards R，Ho S，et al. Elevated tumour marker CA 19-9：clinical interpretation and influence of obstructive jaundice. Eur J Surg Oncol 2000；26：474-9.
[3]Kim HJ，Kim MH，Myung SJ，et al． A new strategy for the application of CA 19-9 in the differentiation of pancreaticobiliary cancer：analysis using a receiver operating characteristic curve [J]．Am J Gastroenterol，1999，94（7）：1941-1946.
[4]Pleskow DK，Berger HJ，Gyves J，et al. Evaluation of a serologic marker CA 19-9 in the diagnosis of pancreatic cancer. Ann Intern Med 1989；110：704-9.
[5]Palmucci S，Mauro LA，La Scola S，et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography and ontrast-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography versus endoscopic ultrasonography in the diagnosis of extrahepatic biliary pathology ［J］． Radiol Med，2010，115（5）：732－746．
[6]胡斌，赵玮，吕伟. 胆囊炎合并CA199值异常增高一例 肝胆胰外科杂志，2013年1月 第25卷 第1期
[7]房龙，樊艳华，杜时雨，等． 内镜逆行胰胆管造影相关技术结合血清CEA、CA199对胆管梗阻定性诊断的研究［J］． 首都医科大学学报，2014，35（5）：626-629.
通讯作者：卢云，主任医师，博士。
论文作者:姚德祎1,李亚玲1,吕盼盼1,宋婷婷1,罗秋月1,
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年7月20期
论文发表时间:2018/8/31
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