（广西壮族自治区妇幼保健院 遗传代谢中心实验室 广西 南宁 530000）
【摘要】 肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症是一种罕见的脂肪酸代谢障碍疾病，病情进展快，死亡率高。通过临床特点及血酰基肉碱谱分析及尿有机酸分析，进一步通过基因诊断、酶活性分析可确诊。治疗原则避免空腹时间过长，高碳水化合物、低脂饮食，补充甘油三酯等。
【关键词】 脂肪酸代谢；肉碱酰基肉碱移位酶
【中图分类号】R596 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0015-03
肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症（Carnitine-acylcarnitine Translocase Deficiency, CACT Deficiency, OMIM 212138）是由于肉碱-酰基肉碱移位酶缺陷，导致长链酰基肉碱不能进入线粒体内膜参与β氧化导致的一系列能量代谢障碍，累及心脏、肝脏、骨骼肌等重要器官[1]。随着串联质谱遗传代谢病筛查技术的发展，对该病的筛查和诊断提供有力的支持。本文将该病的发病机制、临床表现、实验室检查、分子病因以及治疗等方面作一综述。
1.CACT的概述
CACT缺乏症为罕见的常染色体隐性遗传，该病最早在1992年被报道，相关致病基因在1997年被确认[2-3]。文献报道国外发病率在0.2～1.8/10万，我国的发病率不详[4]，浙江省对180万新生儿筛查的数据总结中，未确诊本病患者[5]；湖南省约15万新生儿筛查资料中，确诊2例，发病率约为1/76895[6]；香港发病率约为1/60000[7]。绝大部分已报道的病例预后不良，约82%的患者于新生儿期发病，该病主要累及大脑、心脏、骨骼肌等，主要表现为抽搐、昏迷、心率失常和肌无力等，病情进展快，死亡率高。
2.CACT缺乏症的发病机制
线粒体内脂肪酸氧化是细胞能量的主要来源，尤其是在禁食的情况下，脂肪酸代谢可提供80%的能量。脂肪酸氧化障碍（Fatty acid oxidation disorders,FAOD）是脂肪酸进入线粒体，参与β氧化代谢过程中所需酶或转运蛋白功能障碍，导致其氧化受阻、供能障碍及中间代谢产物蓄积的一组疾病。
肉碱-酰基肉碱移位酶是脂肪酸β氧化代谢中肉碱转运的关键酶，介导长链酰基肉碱的转运[14]。由于长链脂肪酸不能自行通过线粒体内膜，需要通过游离肉碱穿梭进入线粒体，而肉碱则需要高亲和力的肉碱转运酶转运至细胞内。当游离肉碱通过细胞膜上的肉碱转运酶进入细胞质中，细胞质中的中、长链酰基辅酶A与肉碱，在肉碱棕榈酰肉碱转移酶的作用下，生成酰基肉碱，在肉碱-酰基肉碱移位酶的作用下进入线粒体内，而肉碱转移到细胞质中[8]。在长链脂肪酸β氧化受阻时，来自食物或内源性脂肪分解的长链脂肪酸不能被氧化，能量供应不足以满足机体需求。对于高能量需求的器官如心脏和骨骼肌，能量缺乏是致命的。长链脂肪酸β氧化障碍时，长链脂肪酸和代谢中间产物将大量在细胞内蓄积，对心肌、骨骼肌、肝脏和视网膜等器官产生毒性作用，引起相应的临床表现。
3.CACT缺乏症的临床表现
CACT缺乏症患者大部分新生儿即发病，尤其是生后一周内，典型的临床表现为新生儿期严重的代谢紊乱，低酮性低血糖、心律失常、肝功能异常等，甚至猝死[7]。这是由于胎儿期葡萄糖是能量的重要来源，但出生后，转换为游离脂肪酸从脂肪组织中动员为体内供能，在脂肪酸代谢障碍的患者体内这一过程受阻，导致体内能量供应失代偿，而出现一系列心、脑、肌肉等重要器官出现相应的症状。常见的首发症状依次为肝脏增大/肝功能异常，心率失常/心动过缓。
患者也通常在长时间空腹或感染后发病，绝大部分患者于生后一年死于心脏问题或猝死。新生儿期发病者，致死、致残率高；延迟发病者，预后较好。神经系统损害包括抽搐、昏迷等；心脏损害包括心率失常、心肌病等；肝脏损害包括肝功能异常、肝脏增大、急性肝功能衰竭；肌肉损害主要包括肌无力，肌张力减退等[9]。
4.CACT缺乏症的实验室检查及诊断
4.1 常规实验室检查
常规实验室检查包括血糖、血氨、肝功能、心肌酶谱，尿常规等，常见的实验室结果异常为：低酮性低血糖、高血氨、肝功能损害、肌酸激酶升高等[4]。
4.2 特殊实验室检查
血酰基肉碱谱分析可发现长链酰基肉碱（C12-C16）升高，游离肉碱降低或正常范围，长链酰基肉碱与游离肉碱、短链酰基肉碱（乙酰肉碱或丙酰肉碱）比值显著升高。尿有机酸分析可见二羧酸尿。组织病理可见肝脏或心肌等组织的脂肪沉积。皮肤成纤维细胞进行CACT酶活性检测能够协助诊断[4]，酶活性小于5%的患者预后差，由于检测方法的限制，应用不广泛。目前，常用的确诊方法为SLC25A20基因突变分析。
该病主要与肉碱棕榈酰肉碱转移酶Ⅱ缺乏症(Carnitine palmitoyltransferase Ⅱ Deficiency,CPT Ⅱ)鉴别，CPT Ⅱ也位于线粒体内膜，主要作用是把转运线粒体基质的酰基肉碱，重新转变为相应的酰基辅酶A及游离肉碱，当CPT Ⅱ缺陷，导致脂酰肉碱不能分解，造成的结果与CACT缺乏类似：中、长链酰基肉碱不能进入线粒体进行β氧化。因此，两者的临床表型特点相似，尤其是新生儿发病的典型类型，酰基肉碱谱改变也相似，需通过基因突变分析协助鉴别。因此，本病的识别强调，在新生儿早期突变出现无法解释的病情变化、婴儿猝死的情况下，应警惕包括CACT缺乏在内的代谢性疾病的筛查。
5.遗传方式及分子病因
本病为常染色体隐性遗传病，其特点为：（1）致病基因位于常染色体上，男、女的患病机会均等；（2）只有两个等位基因均发生变异才致病；（3）患者的双亲表型正常，但均为携带者，患者的同胞有1/4的可能为患者；（4）近亲婚配时发病率升高。
CACT缺乏症相关的基因SLC25A20定位于3p21.31，由9个外显子组成，其编码的产物位于线粒体内膜，包含301个氨基酸，包括6个跨膜区和3个相似的结构域[10]。该基因在体内广泛表达，尤其是在心脏、肝脏和骨骼肌中。截止目前，人类基因突变数据库（Human Gene Mutations Database,HGMD）中共收录38个变异，其中主要为错义/无义突变（16/38），其次为小缺失(10/38)，剪切突变（5/38）。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其中剪接突变c.199-10T＞G是东亚地区最常见的突变，与奠基者效应有关[6,11]，阿拉伯裔患者的错义突变c.713A＞G(p.Gln238Arg)也相对常见，并且均与严重临床表型纯合相关[12-14]，其他地区或人群尚未发现热点突变。
SLC25A20基因型与表型的关系尚不十分明确，研究显示，不同突变导致肉碱酰基肉碱移位酶活性降低程度不同，临床表型也不同，重者出生后不久死亡，轻者经早期治疗可长期存活。c.199-10T＞G这一热点突变，在我国南方人群中见报道，该突变处于剪切区域，可致包含E3-4或仅E3的外显子跳跃，导致截断蛋白的发生，与严重的临床表型相关。
6.CACT缺乏症的治疗及预后
CACT缺乏症的治疗原则与脂肪酸氧化代谢障碍相同，以饮食治疗为主，注意避免空腹时间过长，预防感染，坚持高碳水化合物、低脂饮食，保证足够的能量摄入，同时减少长链脂肪酸代谢中间产物的生成，积极的对症治疗和预防并发症。
急性期治疗包括持续糖液静脉输入，以最大限度地抑制急性期的脂肪分解和脂肪酸氧化，同时给与其他对症支持治疗，如心肌病、心率失常时，给与联合洋地黄类、抗心率失常药物治疗。缓解期的治疗包括避免长时间禁食，限制长链脂肪酸饮食，补充中链甘油三酯,推荐低C10的中链甘油三酯治疗[15]。也有报道，试验性的使用苯扎贝特用于CACT患者的早期治疗，但疗效尚不确切。
综上，本病为罕见的脂肪酸氧化代谢障碍，对CACT患者的诊断和治疗尚需进一步的随访和研究，对临床疑似患者进行酰基肉碱谱分析、尿气相质谱分析等检查，临床诊断患者建议进行相关分子生物学分析以明确诊断。尽管早期的识别和干预能够改善本病的预后，但该病患者在生后第一年死亡率仍高，预后与酶活性改变的程度，治疗的依从性，以及失代偿时的快速、有效干预有关。因此，本病的预防中，人群携带者筛查有助于本病的预防，在明确基因诊断的基础上为患者家庭提供产前诊断和相应的遗传咨询，新生儿疾病筛查对于早期发现患者，及时干预，提高患者生存率。
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作者简介：范歆（1981-），女，硕士，副主任医师，研究方向为儿科遗传代谢性疾病，电子邮箱：fanxin602@163.com.
论文作者:范歆,张强
论文发表刊物:《医药前沿》2018年8月第24期
论文发表时间:2018/9/3
标签：肉碱论文; 脂肪酸论文; 线粒体论文; 患者论文; 新生儿论文; 突变论文; 表型论文; 《医药前沿》2018年8月第24期论文;