（四川绵阳四0四医院）
[摘要]心力衰竭是在各种致病因素的作用下心脏的收缩和（或)舒张功能发生障碍的综合征，是多种心脏病几乎不可避免的结局，严重威胁病人的死亡和病残。卡维地洛因其广泛的作用成为治疗慢性心力衰竭的有效药物，本文就卡维地洛在慢性心力衰竭的作用机制作一综述。
[关键词] 心力衰竭 ；卡维地洛；作用机制
Abstract Heart failure(HF) is a syndrome that leads to poor outcome for its contractile dysfunction or diastolic dysfunction ,which is the end state of all heart diseases causing high mortality and disability.Carvedilol because of its wider mechanism in the treatment on heart failure is one of the most effective drugs available for chronic heart failure . In this article, we research some progresses about Carvedilol by focusing on the main mechanism
心力衰竭是在各种致病因素的作用下心脏的收缩和（或)舒张功能发生障碍，使心排血量绝对或相对下降，以至于不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征。它不是一个独立的疾病，是各种病因心脏病的严重阶段，属于心功能不全的失代偿阶段。其发病率高，五年存活率与恶性肿瘤相仿，对人类健康危害甚大。
交感神经系统激活是慢性心力衰竭（CHF）病人的主要病理生理异常之一，其活化程度对心脏功能和临床预后有重要影响。故阻滞交感神经系统对改善CHF临床症状和长期生存均有益。β受体阻滞剂通过神经内分泌阻断作用而成为治疗CHF的重要药物之一。卡维地洛为第三代β受体阻滞剂，与选择性β阻滞剂相比更能显著降低肾上腺能活动，本文就卡维地洛治疗心力衰竭的可能作用及其研究进展作一综述。
1 肾上腺素受体阻滞作用
心力衰竭时刻引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感-肾上腺髓质系统兴奋，对心肌产生有害的作用。其中，心脏肾上腺素能张力的增加通过肾上腺素能受体脱敏、儿茶酚胺对心肌的直接损坏以及心肌细胞的凋亡和心室损害等作用使心肌受损，加速心力衰竭进程，能阻滞多种肾上腺素能受体，并具有调节儿茶酚胺对心脏、末梢血管和肾脏不利影响的卡维地洛通过阻断β1受体，抑制β1受体下调，降低GRK2水平，削弱了心脏肾上腺素能张力的增加引起的心脏损害，增加了心肌收缩反应性，从而延缓心肌重构的进展及心功能的恶化；通过阻滞β1受体，减少了心脏的cAMP，减低猝死的发生。通过阻断β2受体, 减少心脏去甲肾上腺素的释放，降低对心肌细胞的毒性作用；通过阻滞β2受体，减少了K+向细胞内转运,减少了低钾血症的发生，也减少因此而发生的心律失常；通过阻断α1受体，扩张外周血管，降低循环阻力，有利于心衰患者血流动力学的改善，可显著降低死亡率。近年来，有研究发现β3肾上腺素受体也参与心力衰竭的发生，在各种程度心衰患者，都可出现受体β3较正常对照心肌组织明显增高，但目前为止β3受体含量增加的机制与作用还不十分清楚，其增高与β1受体降低呈现一定的关联，可能属于代偿性增高，究竟是心衰发生、发展的原因或仅仅是心室功能受损的结果目前尚不明了,但大量的临床资料显示，β阻滞剂在不同的患者之间存在疗效与耐受剂量及最佳剂量的差异，其原因可能是由于目前的β受体阻滞剂主要针对β1和β2受体，而对β3受体作用甚微或没有，而卡维地洛因其可以阻断特异性的β3肾上腺素受体激动剂介导的负性变力作用，故成为治疗心力衰竭的首选药物。
2 抗氧化作用
大量研究表明，心力衰竭时室壁张力升高等因素可刺激氧自由基的产生，氧自由基又可诱发心律失常，诱导心肌细胞生长及凋亡相关基因的表达，刺激成纤维细胞的增值，最终引起心室重构和心力衰竭的进展。具有强抗氧化特性的卡维地洛，可通过清除氧自由基，抑制自由基诱导的脂质过氧化，减轻兴奋性氨基酸引起的自由基介导的缺血性神经元损伤，对心、脑及内皮细胞有保护作用，从而减轻心室重构，延缓心力衰竭，降低死亡率。相关发现表明：卡维地洛通过清除氧自由基，增进冠心病病人内皮细胞依赖性舒张功能，改善冠心病患者的心脏功能，具有强抗氧化特性的卡维地洛，其抗氧化活性约为维生素E的10倍，能显著抑制维生素E的消耗，从而保护内源性抗氧化系统。
3 抑制心肌细胞的重构
心力衰竭发生发展的基本机制是心室重构，它是指心脏在持续性机械负荷的刺激和神经-体液因素作用下，通过一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化，主要表现为心肌细胞体积增大，心肌细胞凋亡、坏死，非心肌细胞数量增多，细胞外基质过度沉积及降解，一些胚胎基因再表达。卡维地洛既可以直接通过肾上腺素能受体阻滞作用抑制心肌重构，又可以间接通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制心肌重构。如卡维地洛可通过直接清除氧自由基，抑制细胞膜脂质过氧化，保护完整细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡，又可通过抑制血浆ANP、NEF-a、IL -6及Ang II等神经内分泌、细胞因子的分泌，减少心肌的修复性纤维化，从而发挥心脏保护作用，减轻心室重构，延缓心力衰竭，降低死亡率。
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神经内分泌紊乱是促发慢性心力衰竭的重要因素，神经内分泌、细胞因子的增加不仅损害心肌细胞，而且加重心脏负荷，恶化血流动力学，不利心室重构。如：NE通过细胞毒作用增加自由基产生，引发细胞坏死、凋亡；AngⅡ通过细胞外信号调节蛋白激酶途径引起心肌细胞肥大或凋亡，使心肌间质纤维化；TNF-α、IL-6激活某些原癌基因表达，触发细胞凋亡。国内相关研究表明，卡维地洛浓度依赖性地抑制大鼠心肌成纤维细胞胶原合成，进而逆转左心室肥厚；相关试验也证实，卡维地洛对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维细胞有抗增生作用，并且可减少纤粘连蛋白、I型和III型胶原的合成；也有研究发现使用卡维地洛（CAR）12周后，血清Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)水平降低，提示CAR可减少原发性高血压患者心肌胶原合成，对防止和逆转原发性高血压患者的心肌纤维化具有良好的作用。
4 抑制心肌细胞的凋亡
凋亡作为心肌细胞死亡方式之一，凋亡引起的心肌细胞数量减少在心力衰竭发病中也起重要作用，亚致死量的心肌缺血、缺氧、炎症、氧自由基、肿瘤坏死因子、压力和（或）容量负荷过重、神经-内分泌失调等，都能激活心肌细胞的凋亡通路。过量心肌细胞凋亡必将导致心肌细胞数量和收缩物质的减少，引起心肌收缩力降低。研究其机制，主要与以下有关：①氧化应激：在心力衰竭发生、发展过程中，由于儿茶酚胺的大量分泌和自氧化以及促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6）等作用，导致氧自由基大量产生，形成严重氧化应激，引起心肌细胞凋亡。②钙稳态失衡：心力衰竭时，由于能量代谢紊乱造成ATP生成不足，或氧自由基生成过多损伤细胞膜和肌浆网膜，导致细胞内钙稳态失衡，促使心肌细胞凋亡。③线粒体功能损伤：心力衰竭时由于缺氧，能量代谢紊乱，线粒体跨膜电位下降，线粒体膜通透性增大，释放细胞凋亡启动因子，如细胞色素c，凋亡蛋白酶激活因子和凋亡诱导因子等引起细胞凋亡。卡维地洛，因其强大的抗氧化作用，可改善心肌梗死（AMI）大鼠心功能同时降低死亡受体和死亡受体配体（Fas、FasL）基因家族的mRNA水平、上调Bcl-2的表达，降低心肌细胞凋亡指数。也可通过降低应激活化蛋白激酶（SAPK）活性，下调SAPK信号通路、抑制Fas受体表达和阻滞B受体等发挥心肌保护作用。
5 抑制炎症反应
心脏炎症反应与CHF关系密切，慢性低水平的心肌炎症反应可导致心肌结构与功能破坏，诱发并加重CHF。而卡维地洛因其可抑制细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达，减少中性粒细胞在心肌炎症中的损伤过程而发挥心肌保护作用。
6 改善泵衰竭和室性心律失常
卡维地洛是一种具有多种受体阻滞作用的心血管药物，包括对Na+通道、Ca2+通道以及不同心脏K+通道的阻滞作用，其具有与普萘洛尔类似的膜稳定作用，其显著降低肾上腺素能活性，延长房室结有效不应期，降低心室率，改善慢性心力衰竭时血流动力学的影响程度 ，同时卡维地洛降低心肌能量消耗和抗氧化作用，使冠状动脉血流重新分配，心内膜血流/心外膜血流比值增大，迫使血流进入缺血区,增加冠状动脉灌注时间，稳定心肌细胞和溶酶体膜，改善心肌的底物作用，减轻心肌微血管损害。抑制缺血时血小板聚集，改善心力衰竭患者的心室功能，增加心脏指数，降低肺楔压和增加射血分数。
7 钙拮抗作用
动物实验表明，卡维地洛在低浓度时为强效的β1和a1受体阻滞剂，在高浓度（浓度≥1µmol/L）时，可阻滞钙通道，拮抗钙通道，抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心肌耗氧量及做功，并减轻过度钙负荷对心肌的损害 。如在犬的离体冠脉实验中，卡维地洛能拮抗由高钾和Bay-K-8644引起的收缩效应。β1和a1受体自身抗体对受体有激动样作用，且不易脱敏，可造成心肌损害，但这种作用可被卡维地洛所阻滞。有动物实验证实，β1和a1受体的自身抗体激活L型Ca2+通道，引起细胞内钙超负荷，而卡维地洛可以抑制L型Ca2+电流，保护心肌细胞。
8 卡维地洛对病变心肌能量代谢的影响
哺乳动物在心脏发育过程中主要以葡萄糖和乳酸为能源，出生后则以脂肪酸氧化为主要能量来源形式， 以便为心肌提供更多的能量，但在病变心肌，心脏能源又向“胚胎型转化”，即以葡萄糖和乳酸为主，此改变将导致心肌能源匮乏。在对大鼠研究时发现，卡维地洛在改善心肌肥厚的同时，可减少血清和心肌游离脂肪酸的蓄积，增强线粒体脂肪酸氧化限速酶和脂肪酸氧化关键酶中链脂酰辅酶A脱氢酶（MCAD）基因的表达，增加线粒体对脂肪酸的摄取和氧化。卡维地洛同时阻断3种β受体后，可以大大抑制细胞内儿茶酚胺对脂肪的分解过程，降低血液中脂肪酸的浓度，其通过降低血液脂肪酸浓度减轻其对心肌的毒性作用，并改善心肌能量供应。
结束语：卡维地洛（CRA）因其广泛的作用在临床的应用已受到国内外医药届的广泛关注，在心绞痛、原发性高血压、心肌梗死，尤其是在心力衰竭的治疗上具有广阔的研究。大量的临床研究，如ANZ实验，US Carvedilol Study（美国进行的多中心试验），PRECISE（卡维地洛对症状和运动耐力前瞻随机评价试验）等均表明卡维地洛在心力衰竭治疗中的特殊作用，COMET（彗星研究），COPERNICUS(哥白尼研究)还明确表明卡维地洛改善预后的作用优于美托洛尔，CHRISTMAS研究也证实，卡维地洛对冠心病并发心力衰竭患者具有特殊的治疗益处，能有效恢复其冬眠心肌的功能。然而，卡维地洛也有局限性，它对β1肾上腺受体没有选择性，会出现与β2肾上腺素有关的不良反应如头晕和疲劳，临床使用中不同程度、不同个体慢性心力衰竭患者的耐受量存在较大差异，故作为一种辅助治疗手段，卡维地洛宜在ACEI、利尿剂和洋地黄等常规抗慢性心力衰竭的疗法基础上应用，且从小剂量开始，缓慢增量，尽量用到靶剂量，发挥卡维地洛的最大效应。
参考文献
[1]杨田,沈萍. 卡维地洛药理作用的研究进展[J]. 心血管病学进展,2003,02:110-113.
[2]谢鹏. 用美托洛尔和卡维地洛治疗慢性心力衰竭的效果对比[J]. 当代医药论丛,2015,11:156.
论文作者:周致远 杨艳 王庆旭 李德才
论文发表刊物:《中国医学人文》2015年11期
论文发表时间:2016/3/25
标签：心肌论文; 心力衰竭论文; 受体论文; 细胞论文; 作用论文; 凋亡论文; 抑制论文; 《中国医学人文》2015年11期论文;