申 瑛
中南大学湘雅医院风湿免疫科 湖南长沙 410008
【摘 要】目的 探讨导致系统性红斑狼疮（System lupus erythematosus,SLE）患者器官损害应激及损伤进展的预测因子，并分析其对健康相关生活质量（Health-related quality of life，HRQOL）的影响。方法 使用符合美国风湿病学会（ American College of Rheumatology，ACR）SLE分类标准的纵向患者数据库。通过系统性狼疮国际合作诊所/ACR损伤指数（SDI）和医疗结果研究简表-36（SF-36）进行年度评估。使用多变量Cox回归分析人口统计学，疾病和治疗相关因素对损伤进展预后的意义。使用线性混合效应建模评估SF-36结果和子量表评分测量的SDI得分变化对HRQOL的影响。结果：纳入91例SLE患者进行了研究，平均随访时间为1.6±0.4年。 随访期间，42例（46.2％）患者SDI评分增加。预先存在基线损伤的患者更可能更早出现损伤进展（HR 2.09,95％CI 1.44-3.01）。年龄较大，≥8个ACR分类标准，免疫抑制药物，吸烟和较高的平均血清C-反应蛋白水平与多变量分析中SDI评分的早期损害加重有关。 SDI评分的变化与损伤发生时初始SF-36评分的下降相关，而随后的评分变化与无损伤进展的患者情况相似。结论：本研究确定了多种危险因素，其中一些与SLE患者损伤进展相关的因素是可以改变的。 需要采取合适的治疗策略减轻HRQOL的负面影响，以降低器官损伤的风险。
【关键词】系统性红斑狼疮；损害；健康相关的生活质量
Abstract Objective to investigate the predictors of organ damage stress and injury progress in patients with systemic lupus erythematosus (System lupus erythematosus,SLE) and to analyze its effect on health-related quality of life (Health-related quality of life,HRQOL). Methods the longitudinal patient database was used according to the (American College of Rheumatology,ACR SLE classification standard of the American Society of Rheumatology. Through systemic lupus international cooperation Perform an annual assessment of the Clinic/ACR Injury Index(SDI)and Medical Results Study Sheet 36(SF36). Multivariate Cox regression was used to analyze the significance of demographic, disease, and treatment-related factors in the prognosis of injury progression. The effects of the SF36 results and the change in the SDI score measured on the HRQOL were assessed using linear mixed effect modeling. Results:The mean follow-up time was 1.6±0.4 years in 91 SLE patients. During follow-up, 42(46.2%)patients had increased SDI scores. Patients with pre-existing baseline lesions are more likely. Earlier injury progress (HR 2.09, 95% CI 1.44 ±3.01). Older, ≥ 8 ACR classification criteria, immunosuppressive drugs, smoking and higher average serum C-reactive protein levels were related to the aggravation of early damage of SDI score in multivariate analysis. The change of SDI score was related to the decrease of initial SF-36 score at the time of injury, and the subsequent change of score was similar to that of patients without injury. Conclusion: many risk factors were identified in this study, some of which were related to the progress of injury in patients with SLE. Need to take appropriate treatment Therapeutic strategies reduce the negative effects of HRQOL in order to reduce the risk of organ injury.
Key words ：Systemic lupus erythematosus; damage; health-related quality of life
系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的多系统损害自身免疫性疾病，有可能影响体内的每个器官。 SLE的临床病程是高度可变的，从相对良性病情到逐渐进行性器官损伤，甚至暴发性器官衰竭和死亡。 鉴于SLE患者的病情进展存在差异，因此能够识别出有不良后果的危险因素对患者至关重要。
使用系统性狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会（ACR）损伤指数（SDI）评估的器官损伤是分析SLE长期不良预后风险因素的重要工具。 SDI已被证明可预测未来的死亡率，因此损伤评分较高的患者过早死亡的风险较高[1,2,3,4]。 因此，必须了解与SLE患者器官损害进展的相关因素，识别具有应激损伤风险较高的患者，并采取有效干预措施以减少渐进性损害的进展。
评估SLE患者的3个疾病维度是：整体疾病活动，累积器官损害和健康相关生活质量（HRQOL)[5]。 而测量这些结果的措施的适用性有助于进一步探究它们之间的相互作用。 特别是，SLE中累积器官损伤与HRQOL之间的关系目前知之甚少。
我们通过纵向评估在SLE样本中描述累积器官损伤是如何渐进性进展。此外，我们评估了疾病变化的相关因素，临床治疗，人口统计学变量和血清学生物标志物对损伤率的影响，以确定损伤进展的预测因子。 我们还分析了累积器官损伤与HRQOL之间的关系。 我们提出如下假设：随着SLE患者的损伤随着时间的推移而进展，HRQOL会随之受损，因此表现出更多伤害累积的患者也会表现出更低的HRQOL。
1.材料和方法
1.1 患者资料
纳入2016年1月至2016年12月在我院连续治疗的91例SLE患者，所有患者均符合SLE诊断标准。 患者在入组时进行基线评估，之后每半年使用标准化评估法进行后续评估。本研究方案得到我院伦理委员会的批准。
1.2研究评估
数据采集包括病史和体格检查，患者诊疗记录，以及完成用于量化疾病活动，累积器官损伤和HRQOL的标准化指标。在基线和随后的每次随访时收集外周血，用于评估与SLE评估相关的血液学，生物化学和血清学变量数据。
基线回访时的人口统计特征包括年龄，性别，疾病持续时间和达到的教育水平。 还记录了基线满足的ACR分类标准。使用系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评估全球SLE疾病活动[7]。
使用SDI评估累积器官损伤。SDI包含表示在SLE诊断后发生的不论何种原因所致的不可逆器官损伤（通常至少存在6个月）的项目 [8]。 由于SDI中的项目是永久性的，因此SDI分数不会随着时间的推移而降低。在我们的研究中，使用SDI评分首次变化的时间来评估损伤进展。
HRQOL使用医疗结果研究简表-36（SF-36）测量，这是一种广泛验证和常用的方法，用于评估SLE[9]患者的HRQOL。
本研究记录了与SLE治疗的相关药物，特别是皮质类固醇，抗疟药和免疫抑制剂（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，环磷酰胺，来氟米特或霉酚酸酯）。由于生物制剂使用很少，因此分析中未包括生物制剂。药物用量改变被定义为从基线研随访开始直到SDI首次变化的任何时间点的指定类别的药物的调整。不考虑使用持续时间以及同一类别中多个药物的使用。记录每次门诊就诊时皮质类固醇的剂量。生活习惯和合并症，以及包括吸烟，糖尿病（从SDI确定或使用糖尿病药物）和高血压（HTN;收缩压> 140和/或舒张压> 90和/或使用抗高血压药物）。实验室变量包括抗磷脂抗体（aPL; IgG抗心磷脂或狼疮抗凝血剂）和炎症标记物[C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）]。
1.3 统计分析
采用SPSS18.0进行统计学学分析。基线特征用具有连续变量的均值±标准差和具有分类数据的百分比的频率表述。使用多变量Cox比例风险模型，检查已知或感知与疾病进展相关的危险因素的预后意义。这些变量包括年龄，性别，病程和每个患者在随访基线满足ACR分类SLE诊断标准的总数，基线到随访期间首次SDI变化时平均SLEDAI-2K得，以及使用的糖皮质激素，抗疟药，或免疫抑制药物，基线时是否aPL，首次SDI变化时的平均ESR和CRP水平，是否合并HTN或糖尿病，吸烟史和教育水平。任何与单变量分析相关的因素（p <0.05）纳入最终模型。
为了评估器官损伤进展与HRQOL之间的纵向关系，本研究评估了SDI评分变化时SF-36分量表和总分数的变化。SDI为自变量，HRQOL作为因变量，通过使用非结构化协方差矩阵分析随时间的变化情况。记录SDI从基线的变化以及SDI变化的时间间隔。 如果在α水平显着性<0.10时未发现相互作用，则使用时间和SDI变化仅作为独立预测因子呈现结果。 所有其他统计学比较均为双侧，显着性水平为p = 0.05。
2.结果
2.1患者一般资料
本研究共纳入91例SLE患者（表1），其中女性79例，男性12例，平均年龄为44.1±14.6岁。 入组时，患者病程为7.5±2.6年。 65例患者（71.8％）在基线时未发现的器官损害（SDI = 0），而其余26例患者（28.2％）具有损伤（基线SDI≥1）。
SLE：系统性红斑狼疮; ACR：美国风湿病大学; ANA：抗核抗体; aPL：抗磷脂抗体; SLEDAI-2K：系统性红斑狼疮疾病活动指数2000; SDI：系统性狼疮国际合作诊所/ ACR损伤指数。
2.2累计器官损害情况
随访平均（SD）持续时间为1.6（0.4）年。 49例患者（53.8％）随访期间SDI评分无增加，表明累积器官损害无变化，42例患者（46.2％）SDI评分增加≥1（表2）。
SDI：系统性狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会损伤指数。
2.3 损伤预测因子分析
表3总结了与单因素分析中SDI首次变化的早期相关的因素。与SDI评分增加相关的变量包括基线年龄较大（HR 1.03,95％CI 1.02-1.05），病程较长（1.03） ，1.01-1.05），有吸烟史（2.07,1.37-2.98），基线时存在的器官损害（基线SDI≥1; 2.09,1.44-3.01），至第一次SDI改变之前使用免疫抑制药物（1.80,1.23-2.63），基线时≥8个ACR标准（2.39,1.24-4.63），基线时存在浆膜炎（1.47,1.01-2.15），SDI首次变化的平均ESR（每单位; 1.01,1.00-1.02）和 CRP（每单位; 1.01,1.00-1.02）水平。 与教育程度较低的患者相比，受教育程度高的SLE患者发现早期损害进展的可能性较小（0.56,0.35-0.92）。
影响早期SDI评分增加的相关因素有:患者性别、SLEDAI-2K评分、皮质类固醇或抗疟药的使用，基线时aPL或存在其他在合并症，如HTN和糖尿病。
然后将在单变量分析中发现具有统计学意义的变量包括在与SDI得分首次增加的相关的因子用于多变量分析中（表3）。 鉴于炎症标志物ESR和CRP之间的共线性，在多变量分析中仅包括这些变量中的一个CRP。 基线年龄较大（HR 1.03,95％CI 1.01-1.05），基线时≥8个ACR标准（2.29,1.09-4.82），首次SDI变化前免疫抑制药物的使用（1.82,1.21-2.73），第一次SDI变化时平均血清 CRP水平（1.01,1.00-1.02），有吸烟史（1.69,1.1-2.60）在多变量分析中仍具有统计学意义。
重要数据以粗体显示。 ACR：美国风湿病学会; SDI：系统性红斑狼疮国际合作诊所/ ACR损伤指数; SLEDAI-2K：系统性红斑狼疮疾病活动指数2000; aPL：抗磷脂抗体; ESR：红细胞沉降率; CRP：C-反应蛋白
2.4 损害和HRQOL.
表4总结了SF-36分量表，生理成分总结（PCS）得分和心理成分总结（MCS）得分随时间的变化以及SDI得分变化对SF-36得分的影响。 表4中的就诊号码变量描述了每次门诊就诊时SF-36得分如何变化，与基线时的患者年龄和SDI的变化无关。 就诊次数估计值均无统计学意义，表明随着随访时间的延长，SF-36评分没有显着变化。
表4：通过SF-36分量表和总结分数测量的SDI得分变化对HRQOL的影响。 变量估计值表示访问次数，基线年龄或SDI得分在SF-36的每一个单位的改变化。 值是模型变量估计值（SE），p值。
重要数据以粗体显示。 SDI：系统性狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会损伤指数; HRQOL：与健康相关的生活质量; SF-36：医疗结果研究表格-36; PCS：生理组件摘要; MCS：心理组件摘要。
年龄变量显示基线患者年龄可以影响SF-36评分。 在老年患者的身体功能，身体角色和身体疼痛分量表分数以及PCS分数较低，这些结果具有统计学显着性。 基线年龄较大也与一般健康分量表中较低的分数相关，尽管该结果仅具有临界统计学意义（p = 0.050）。与这些结果相反的是，年龄较大的SLE患者实际上更有可能获得更高的MCS评分（p = 0.015）
SDI变量分析描述了SDI每增加1个单位时SF-36核心的变化，进而描述了累积器官损伤变化对HRQOL的影响。 对于PCS和MCS评分以及所有子量表评分，SDI的变化与记录SDI变化时SF-36评分的初始降低相关。 除了MCS评分（p = 0.079）和社会功能（p = 0.059）和身体疼痛（p = 0.063）分量表外仅存在临界统计学意义，其他所有关系在所有评分中具有统计学意义。
交互术语“SDI改变×门诊次数”评估了SDI的变化对SF-36得分随时间变化的影响。除一般健康分量表外，任何分数的交互项均无统计学意义。 这些结果表明，每次SDI得分的增加，PCS和MCS得分以及大多数SF-36子量表得分都会迅速下降; 然而，任何随之的下降数据与所有患者中发生的年龄相关的变化相同。 因此，随着与SDI改变相关，SF-36得分下降，得分没有恢复的迹象，只是没有继续下降到超过“正常”年龄相关的变化率。
对于一般健康分量表，交互项在统计上有显着性，具有正变量预期。 这表明，在SDI评分增加后，一般健康评分开始下降后，曲线的斜率向正方向变化，表明初始下降后的一般健康评分略有恢复，尽管这些评分并不能完全恢复（图1）
图1: 在SDI变化之前和之后SF-36一般健康分量表分数的平均值（95％CI）。当n <10个患者数据时在尾部修饰数据。门诊是年度汇总的。 SF-36：医疗结果研究简表-36; SDI：系统性狼疮国际合作诊所/美国风湿病学会损伤指数。
3.讨论
在本研究单中心样本的SLE患者中，46.2％的患者在随访期间至少新增了1项损伤。 我们的研究证实了其他人的发现，即基线状态下存在器官损伤的SLE患者随着时间的推移更容易发生进一步的器官损害[1,2,11,12]。 我们还确定了早期损伤应激的其他风险因素，包括基线时的年龄较大，基线时含ACR标准较多，首次SDI变化前的使用免疫抑制、有吸烟史，以及平均ESR和CRP水平较高。 最后，我们还进一步分析了器官损伤与HRQOL之间的复杂关系。
因为具有较高损伤评分的SLE患者死亡率会增加[1,2,3,4]，因此了解与器官损伤渐进性进展的危险因素非常重要。在我们目前的研究的单变量分析表明，年龄较大和较长的病程与早期损伤应计有关。直观的是，患有慢性炎症性疾病（如SLE）的时间越长，患者就越有可能因为疾病本身，以及药物和合并症发生进一步损害。 并且SDI中包含的一些项目在老年人中发生率非常高（例如，骨质疏松性骨折，白内障）。年龄和病程密切相关，因此年龄也是一个混杂因素。在本研究最终的多变量模型中仅年龄具有统计学意义，而病程无明显统计学相关性。然而，其他研究已经清楚地证明了年龄和疾病持续时间对损伤应激的是独立影响的，两个变量都保留在多变量预测模型中[13,14]。
基线时SLE≥8个ACR分类标准的患者更有可能出现早期损伤应激。这表明患有多系统疾病会增加进一步累积器官损伤的可能性。这可能是因为疾病本身，皮质类固醇使用，或继发于更强免疫抑制性药物治疗引起的药物相关损害。实际上，免疫抑制使用与早期损伤进展之间存在关联。但目前尚不清楚这种相关性是否是由于这些药物的毒性或其他相关疾病因素所致。 SLE中的疾病严重程度和治疗暴露是密切相关的，它们对损害应激的个体影响可能难以完全明了。然而，在多变量分析中，基线和免疫抑制使用的ACR标准数量仍然具有统计学意义，表明多系统疾病表现（≥8个ACR标准）和治疗暴露对损伤应激存在独立影响。其他研究同样报道了早期使用免疫抑制剂所致的器官损害的进展，与疾病活动或器官受累无关[4]。
我们没有发现皮质类固醇或抗疟药的使用与损伤评分之间存在关联。 其他研究表明皮质类固醇暴露与损害进展相关[2,11,15,16]，而抗疟药可能具有保护性[2,11,17,18]。 然而，在这些研究中，不同的基础状态是一个需要甄别的问题。 例如，抗疟药经常用于患有较少活动性或严重疾病的SLE患者，因此随着时间的推移，其进一步损伤的风险较小。 治疗和损害应激之间的关联是复杂的，药物毒性的竞争效应和更好的疾病控制可增加或降低器官损害的风险。
本研究以SDI首次变化前的平均年度SLEDAI-2K得分作为疾病活动的评价方法，而疾病活动与患者的损伤进展无关。这与其他研究结果形成对比，这些研究表明疾病活动水平较高[17,19]、主要疾病发作[11]以及大的器官损害和早期的损伤进展相关。这可能是因为这些研究使用更频繁的疾病活动作为评估因素，因此更有可能识别疾病发作。有趣的是，在我们的队列中，首次SDI变化前更高的平均ESR和CRP水平与损伤进展相关。因为这两种炎症标志物之间高度相关，因此我们仅选择血清CRP水平在我们后续多变量分析中，它仍具有统计学意义。我们承认这些生物标志物是非特异性的，它们的升高可能代表其他炎症性疾病过程，包括动脉粥样硬化，这也可能导致器官损伤。一般来说，血清CRP水平与SLE中的疾病活动相关性较差[20]，但研究已经驳斥了这一点[21,22]。鉴于我们发现其与早期损伤进展的相关性，血清炎症生物标志物如CRP和ESR可能对于鉴定具有更高风险的器官损伤的SLE患者是有重要意义的。
在单变量和多变量分析中，吸烟与器官损伤的早期进展相关。 吸烟是任何SDI变量的已知独立危险因素，包括血管疾病，骨质疏松症和一些恶性肿瘤。但吸烟对于SLE本身相关损害的影响仍不清楚。 有证据表明吸烟可能会干扰抗疟药的效果，特别是在治疗SLE的皮肤表现方面[23]。 吸烟与损害应激之间的相关性进一步说明SLE患者应摆脱这种不良生活习惯。
对SLE患者进行HRQOL评估可以深入了解整体疾病对患者的负担。一些研究表明，SLE患者的HRQOL低于健康对照组[24,25,26,27]。但很少有研究分析HRQOL是如何受到器官损伤进展的影响。我们目前的研究结果表明，这种关系很复杂。对于SF-36的所有结构域，损伤评分的增加与HRQOL评分的初始下降相关。然而，在最初的下降之后，分数进一步发生变化，与没有损伤进展的患者的年龄相关率相同。之前的一项研究显示，同期损害发生时的身体功能评分显着下降，但远期或预先存在的损伤对SF-36评分的影响较小[2]。导致两组结果差异的可能原因是患者对远期损害的适应性，而最近的损伤可能导致HRQOL的短期降低。在我们的研究中，SF-36的一般健康分量表的结果最好地证明了这种适应性的存在，其中有证据表明在新的损害后出现的后，一般健康分数在随之降低后有部分恢复。
尽管在大多数情况下SF-36评分的初始下降幅度存在统计学意义，但临床意义尚不明确。 一般来说，PCS和MCS评分中2.5-5.0的变化和SF-36子量表评分中5.0-10.0的变化是具有临床意义的[5，28]。 因此，对于许多SF-36结构域，SDI评分中变化时发生的评分下降低于该阈值的临床意义[1]。 然而，将我们的结果外推到经历多个SDI增加的患者，对其SF-36评分的影响将成倍增加，从而对HRQOL产生显着影响。
我们的研究还存在一些局限性，在分析我们的结果时必须考虑这些局限性。首先，研究排除了评估种族或地理因素对损伤进展的影响。同时这是一个普遍的疾病，因此评估了新诊断的SLE患者和长期SLE患者。包括没有预先存在损伤的患者以及在研究开始后具有显着器官损伤的患者。由于每6个月对患者进行一次单独评估，因此难以完全模拟可能在随访之间变化的疾病活动。虽然我们能够在对损伤进展预测因子的分析中控制一些人口统计学，疾病相关和治疗相关变量，但其他重要变量，包括心理健康合并症和社会心理因素，无法进行评估。因此，我们不能排除一些其他混杂因素对我们结果的影响。最后，我们样本的规模排除了对个体器官系统损伤应激的研究。该研究对于基于疾病持续时间或基线器官损伤的亚组分析也是不充分的。
尽管有这些限制，我们的研究结果还是为SLE患者的损伤应激和相关风险提供了参考价值。 先前存在的器官损伤可预测SLE患者未来的损伤进展。 而其他一些可修正的风险因素，也与早期的损害进展有关，因此可以提供指导性的干预建议。 器官损害进展对SLE患者HRQOL的负面影响表明解决可改变的危险因素并制定有效的预防和治疗策略可降低器官损伤的风险。
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论文作者:申瑛
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2019年6期
论文发表时间:2019/8/16
标签：损伤论文; 患者论文; 基线论文; 器官论文; 评分论文; 进展论文; 疾病论文; 《中国结合医学杂志》2019年6期论文;