中山大学附属第五医院 普外科 519000
【摘 要】目的：探讨中山大学附属第五医院的基于分层个体化治疗策略的转移性结直肠癌综合治疗模式的运行效果。方法：回顾性分析从2009年3月至2014年3月，在中山大学附属第五医院住院治疗患有转移性结直肠癌患者的病历资料，比较综合治疗组与非综合治疗组的疗效。结果：综合治疗组与非综合治疗组在住院总时间上没有明显差异（P>0.05），但在围手术期住院时间和外科住院时间上综合治疗组明显少于非综合治疗组（P<0.05）；手术治疗效果方面，综合治疗组肿瘤手术有效率明显高于非综合治疗组（P<0.05）；术后早期并发症的发生方面，综合治疗组术后早期肠梗阻发生率显著低于非综合治疗组（P<0.05），而在吻合口漏和吻合口出血发生率方面，两组间则无统计学差异（P>0.05）。综合治疗组不良反应发生率显著低于非综合治疗组（P<0.05）。经过5-10个月的随访后，综合治疗组的患者术后肿瘤复发率显著低于非综合治疗组（P<0.05），综合治疗组的患者术后生存时间显著高于非综合治疗组（P<0.05），而术后吻合口狭窄和肠梗阻的发生率，两组间没有明显统计学差异（P>0.05）。结论：基于分层个体化治疗策略的综合治疗模式对转移性结直肠癌的治疗，不仅有利于治疗方案中各科时间的合理分配，而且提高了治疗效果，显著地减少了术后早期并发症的发生，降低肿瘤复发率。
【关键词】转移性结直肠癌；个体化治疗；综合治疗；新辅助治疗
【Abstract】Objective：To discuss the performance of combined-therapy of colorectal cancer based on individuation within the fifth affiliated hospital，Sun Yat-sen University. Methods：To compare the therapeutic effect between combined-therapy and non-combined-therapy group by retrospectively analyzing the data of patients who diagnosed colorectal cancer and accepted in-hospital therapy from March 2012 and March 2015. Results：There was no significant difference between combined-therapy and non-combined-therapy group about the total hospitalization time，but the in-hospital days of the combined-therapy group during the perioperative period and in the surgical ward were less than that of the non-combined-therapy group（P<0.05）. And the combined-therapy group had a higher rate of overall response rate（P<0.05）. Although the incidence of anastomotic leakage and bleeding as early postoperative complications showed no variations between the two groups，the non-combined-therapy group encountered more early postoperative ileus（P<0.05）. There was significant difference in the side effects between two groups（P<0.05）. During the 5-10 months follow-up，there came out less cancer recurrence rate and longer median survival time（MST）in the combined treatment group than the other（P<0.05）. And the morbidity of anastomotic stricture and ileus didn’t show any statistical difference between the two groups. Conclusions：The combined-therapy strategy of colorectal cancer based on individuation has arranged time for therapy reasonably，made the more satisfied surgical outcomes and reduced incidence of early complications and tumor recurrence.
【Key word】s：Metastatic colorectal cancer；Individualized treatment；Combined-therapy；Neoadjuvant therapy
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌目前位居全世界常见恶性肿瘤的第3位。我国结直肠癌发病率逐年上升，在我国消化系统恶性肿瘤中列第2位[1]。远处转移是导致死亡的主要原因。有近一半的结直肠癌患者最终会转化为转移性结直肠癌（MCRC，metastatic colorectal cancer）。目前随着对转移性结直肠癌研究的不断深入，基于分子生物学，遗传学，患者个体差异，以及患者肿瘤的情况，依据最新的循证医学证据，建立现代科学的临床思维模式，综合病理科、影像科、结直肠外科、肝脏外科、放疗科、化疗科等多学科专家评估意见，系统制定综合治疗方案，对转移性结直肠癌患者进行个体化的综合治疗[2，3]，是转移性结直肠癌规范化诊治的重要形式[4]。过去几年，中山大学附属第五医院通过开展基于个体化的诊治模式，使综合治疗方案得到全面的推广和应用，在提高医院管理和医疗质量上起到了重要的作用，现将该方案的临床运行效果进行如下分析。
1 临床资料
1.1 患者一般临床资料
从2009年3月至2014年3月，选取在中山大学附属第五医院住院治疗的转移性结直肠癌患者163例，其中男性患者102例，女性患者61例。年龄范围为23-90岁，平均年龄61.5岁。其中，直肠癌患者95例，升结肠癌（包括结肠肝曲癌）患者39例，降结肠癌（包括结肠脾曲癌）患者7例，横结肠癌患者5例，乙状结肠癌患者24例，回盲部癌患者3例。远端转移情况：肝脏转移81例，肺部转移59例，淋巴结转移17例，骨转移16例。其中，实行个体化综合治疗模式的患者89例，年龄42-76岁，平均60.83岁；实行非综合治疗模式的患者74例，年龄37-76岁，平均62.18岁。两组组患者的详细情况见患者基本情况表（表1）。
1.2 评价指标
按照实体瘤疗效评价标准，近期疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、无变化（no change，NC）和疾病进展（progression disease，PD），以CR+PR为总有效率。化疗2个周期后：①CR：病灶完全消失；②PR：病灶最大径乘积之和较基线状态缩小50%以上；③NC：各病灶最大径乘积之和较基线状态缩小不足50%或增大不超过25%；④PD：各病灶最大径乘积之和较基线状态增大超过25%，或出现新病灶。
综合治疗组患者从入院始便施行转移性结直肠癌综合治疗方案，包括手术治疗，术后辅助治疗，新辅助治疗，基因分型与靶向治疗等。具体治疗策略：（1）全身化疗：化疗方案为XELOX方案；（2）介入化疗（动脉灌注）：患者均接受2-6次不等的介入化疗，间隔3-4周。将抗癌药物直接注入肿瘤供氧动脉。对有肝转移灶患者视情况加用超液化碘油8-15 mL栓塞；（3）局部放疗：对于无法手术切除的患者，可考虑进行局部放射治疗。放疗剂量总量为45-54 Gy采用常规分割剂量（通常为35 d），同时接受化疗治疗；（4）分子靶向治疗：结直肠癌肝转移分子靶向治疗为西妥昔单抗+含5-FU方案；（5）中医治疗：所有病例放化疗期间及治疗间期均联用中医中药治疗；（6）手术治疗：对经综合治疗后有手术指征的患者经治疗小组评估、讨论后行外科手术治疗；（7）射频消融治疗：对一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移者可考虑射频消融治疗，对剩余直径小于3 cm的转移病灶进行射频消融；（8）其他治疗方法：包括无水酒精肿瘤内注射、冷冻治疗等。
非综合治疗组患者由于经济及其他方面的原因，不愿进行综合性的治疗，其入院后仅单纯性地施行手术治疗。
所有综合治疗组患者的诊治环节均由中山大学附属第五医院转移性结直肠癌综合治疗项目组施行，综合治疗的类型和效果在患者最终出院时，经过综合治疗项目组随访组评估后确定。出院后的随访由综合治疗项目随访组进行。
1.3 统计学处理
所有数据资料均由SPSS 11.5软件进行统计，计量资料采用Mann-Whitney U检验，分类资料采用Χ2检验，检验水准a=0.05。
2 结果
2.1 住院时间
综合治疗模式可以将治疗时间划分为外科治疗时间和内科治疗时间两个部分，而非综合治疗组则没有内科治疗时间，只有外科治疗时间。两个治疗组的住院总时间没有明显的差异（P>0.05）。外科治疗的时间，综合治疗组则少于非综合治疗组，两者具有显著性的统计学差异（P<0.05）。整个手术根据治疗的具体环节划分时，在术后阶段，非综合治疗组没有术后辅助治疗的住院时间；综合治疗组则与之相反。两组在术前准备阶段的住院时间没有明显的统计学差异（P>0.05）；但仅从围手术期住院时间来比较，综合治疗组少于非综合治疗组，两者的差异有统计学意义（P<0.05）。详情见表2。
2.2 两个之联组手术治疗，术后并发症和不良反应比较
综合治疗组的患者经术前综合治疗后，安排手术治疗切除，非综合治疗组的患者未经术前综合治疗，均直接安排手术治疗切除肿瘤，结果显示综合治疗组在手术切除后，治疗的有效率达到88.8%（79/89），而非综合治疗组治疗有效率为56.8%（42/74），综合治疗组治疗有效率要明显高于非综合治疗组（P<0.05）。但在术后并发症这一指标上，出现吻合口漏和吻合口出血病例，但两者之间并没有统计学的差异（P>0.05）；而在肠梗阻的发生率方面，综合治疗组远低于非综合治疗组，二者呈现明显的统计学差异（P<0.05）（表2）。综合治疗组在轻度消化道反应，末梢神经炎，白细胞减少，外周神经毒性等不良反应发生率方面均明显低于非综合治疗组，呈现明显的统计学差异（P<0.05）。见表3。
注：与非综合治疗组相比，*Mann-Whitney U检验P＜0.05；**Χ2检验P＜0.05；生存时间（MST，median survival time）为治疗开始至死亡时间。
2.3 随访结果
两组病例随访时间为整个治疗完成后5-10个月，采用综合随访方式，两组随访率均为100%。随访的主要内容有：患者生存时间，术后复发/转移、吻合口狭窄（非复发性）和肠梗阻的发生率。综合治疗组的MST为8.3个月，而非综合治疗组的MST为5.6个月，二者具有明显差异（P<0.05）。在吻合口狭窄（非复发性）和肠梗阻的发生率上，两组之间无统计学差异（P>0.05）；但术后1年内复发/转移的发生率综合治疗组显著的低于非综合治疗组（P<0.05）（表3）。
3 讨论
随着对转移性结直肠癌研究的不断深入，相关的治疗理念也在不断改进。近几十年来，转移性结直肠癌的治疗方式已经从传统单纯的手术切除转向从患者个体差异情况出发，以手术治疗为主，放、化疗和靶向治疗等为辅助治疗手段的多学科综合治疗[5]。过去在转移性结直肠癌的治疗中国内各个医院治疗手段或者相关设备不够健全，各科室之间缺乏足够的沟通协作的，时常存在手术盲目扩大，术后过度放、化疗的问题。目前随着影像学诊断方法的完善、TME及CME手术方式的确立、腹腔镜微创手术的发展、新型化疗和靶向药物的问世以及新辅助治疗观念的更新，多学科综合治疗手段给肿瘤患者带来新的治疗契机。同时，基于分子及遗传学背景，患者个体差异及肿瘤情况，应用最新的循证医学证据，综合病理科、影像科、结直肠外科、肝脏外科、放疗科、化疗科等多学科专家评估意见，是转移性结直肠癌个体化治疗的关键[6]。内、外科结合的综合治疗是目前转移性结直肠癌治疗的规范化准则[7，8]。转移性结直肠癌个体化综合治疗模式是针对所有转移性结直肠癌的患者，其性别、年龄、肿瘤部位和转移部位并不影响其是否可以接受综合治疗，接受综合治疗的患者肿瘤分期至少应该处于Dukes D期[9]。
本研究对综合治疗模式下不同临床环节的治疗时间进行了系统分析，结果显示综合治疗模式的应用并没有显著地增加患者的住院总时间，这说明综合治疗模式并不会挤占参与运行该模式的相关科室的临床资源，反而能够明显提高治疗效果。综合治疗模式在治疗转移性结直肠癌时，可将患者的治疗时间划分为内科治疗时间（包括术前新辅助放化疗、术后康复及术后辅助放化疗）与肿瘤外科治疗时间（包括围手术期管理和手术治疗）。研究显示，综合治疗组在外科住院总时间（12.85±3.16）天和围手术期住院时间（8.91±2.25）天上明显短于非综合治疗组（P<0.05），这可能与各科室之间的协作管理存在一定的关系。转移性结直肠癌的综合治疗模式在外科的治疗自身也是一项多因素影响的环节，因此综合治疗组在外科治疗相关的住院时间上表现出来的优势，还需要做更进一步的归因研究才可得出结论。
目前手术是唯一可能治愈结直肠癌的方法，手术完全切除后的结直肠癌患者5年生存率25%-40%，5年无病生存率20%[10]。然而令人遗憾的是，在确诊CLM时只有10%-25%的患者适合手术治疗[11]，并且这些患者即使已行手术切除，术后仍有50%复发。本院自2008年以来，建立了转移性结直肠癌综合治疗专科队伍，开展多学科合作的治疗模式，由相关专业的医务人员进行处理，对于病情复杂的重症病例，组织有经验的专家会诊、讨论，形成方案由各专业医生分别实施。有报道指出，通过多学科合作团队（multidisciplinary team，MDT）开展积极的综合治疗。在本研究中，通过实施综合治疗模式，综合治疗组的治疗有效率达到88.8%，明显高于非综合治疗组（P<0.05），说明综合治疗模式下对于手术切除癌灶是有积极作用的。这个研究结果与前面近几年来的大量有关新辅助治疗改善手术治疗结果的研究结论是一致的[12，13，14]，进一步说明综合治疗模式对改善手术结果的重要性。与此对应的，综合治疗组在术后表现出了较长的生存时间，较低的并发症和复发率。在术后并发症方面，虽然二者在吻合口漏，吻合口出血方面没有明显差异，但是在肠梗阻发生率方面综合治疗组明显低于非综合治疗组（P<0.05）[15，16]。综合治疗方案中详细完备的结直肠癌术前辅助治疗方案可能是肠梗阻低发病率的重要原因[17]。在不良反应发生率方面，综合治疗组在轻度消化道反应，末梢神经炎，白细胞减少，外周神经毒性等不良反应方面均明显低于非综合治疗组（P<0.05）。在随访阶段则表现出来更低的复发率（P<0.05），与综合治疗模式的患者多数都进行有系统的术后新辅助治疗存在相当大的关系[18]。综合治疗模式治疗效果明显与新的治疗方法和治疗模式的发展密不可分。随着化疗药物和新的靶向药物的逐渐应用，一些治疗方案可以使肿瘤缓解率高达50%，不仅使患者的无进展生存期延长，而且使一部分开始诊断为不可切除的结直肠癌肝转移患者肿瘤降期并获得治愈性切除。将抗癌药物直接注入肿瘤供氧动脉，肿瘤组织内的局部高浓度抗癌药物起到最大限度杀灭癌细胞的作用，且使用剂量仅为全身药量的1/2-1/5，有效减轻不良反应，多次施治患者亦能耐受。目前认为，化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法[19]。中医学是祖国的传统医学，在提高不可切除结直肠癌患者的生存质量、增强机体免疫能力及延长生存期等方面取得了很好的效果。射频消融术使用方便，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，主要适用于结直肠癌肝转移的患者。但其在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。
综上所述，随着各种新辅助治疗手段的应用，综合治疗模式对治疗转移性结直肠癌是有相当大的积极作用[20]。当然这种新的治疗模式在当前的推广应用也存在一定的不足。展望未来，今后相当长的一段时间内，必须规范转移性结直肠癌的诊治，加强多学科的合作，针对每个转移性结直肠癌患者实施 “量体裁衣”式的个性化治疗。相信随着转移性结直肠癌临床以及对肿瘤发生、发展研究的深入，个体化综合治疗将会惠及每位患者，带给患者最佳的治疗效果。
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珠海市科技计划项目 基金编号：2012D0401990002
论文作者:潘海燕,李坚,张百萌
论文发表刊物:《航空军医》2015年8期供稿
论文发表时间:2015/12/16
标签：综合治疗论文; 患者论文; 结直肠癌论文; 术后论文; 时间论文; 转移性论文; 肿瘤论文; 《航空军医》2015年8期供稿论文;