变应性鼻炎（allergic rhinitis, AR）是临床上最常见的过敏性疾病之一。流行病学调查显示，中国18个主要城市的成人AR自报患病率为17.6%[[[] Wang X D , Zheng M , Lou H F , et al. An increased prevalence of self-reported allergic rhinitis in major Chinese cities from 2005 to 2011[J]. Allergy, 2016, 71(8):1170-1180.]]；8个主要城市的儿童AR平均患病率为9.8%[[[] Li F , Zhou Y , Li S , et al. Prevalence and risk factors of childhood allergic diseases in eight metropolitan cities in China: A multicenter study[J]. BMC Public Health, 2011, 11(1):437-0.]]。近年来，AR的发病率一直呈上升趋势。1997年，针对过敏性疾病的治疗，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出了“四位一体”的治疗方案并沿用至今，包括避免接触过敏原、对症药物治疗、变应原特异性免疫治疗以及患者教育[[[] Bousquet J, Lockey R F, Malling H, et al. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases A WHO position paper[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1998, 102(4): 558-562.]-[[] Seidman MD, Gurgel R K , Lin S Y , et al. Clinical practice guideline: allergic rhinitis[J]. Otolaryngology Head and Neck Surgery, 2015, 152(2):197-206.]]。
变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy，ASIT）目前被认为是唯一可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方法，可避免过敏症状的恶化并维持长期疗效[[[] Jutel M, Agache I, Bonini S, et al. International consensus on allergy immunotherapy[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2015, 136(3): 556-568.]]。国内外大量系统临床研究和荟萃分析都证实了舌下含服变应原特异性免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）治疗AR的疗效和安全性[[[] Li H, Chen S, Cheng L, et al. Chinese guideline on sublingual immunotherapy for allergic rhinitis and asthma[J]. Journal of Thoracic Disease, 2019, 11(12): 4936–4950.]]。尘螨是我国的主要吸入性过敏原。中国一项大型横断面多中心研究表明，83.7%的呼吸道过敏与尘螨相关，呼吸道过敏性疾病患者中致敏率最高的过敏原是粉尘螨（Dermatophagoides farinae，D. f.，59.0%）[[[] Li J , Sun B , Huang Y , et al. A multicentre study assessing the prevalence of sensitizations in patients with asthma and/or rhinitis in China[J]. Allergy, 2009, 64(7):1083-1092.]]。尘螨引起的过敏性疾病患病率较高，严重影响了患者的日常生活和工作，给整个社会也带来了较大的经济负担。由于尘螨分布于居室环境中，属常年性过敏原，且无法通过避免接触过敏原预防相关过敏疾病的发生，因此进行SLIT十分有必要[[[]向莉, 赵京, 鲍一笑, 等. 儿童气道过敏性疾病螨特异性免疫治疗专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018(1):1215-1223.]]。本研究使用舌下含服粉尘螨滴剂治疗尘螨过敏AR患者，对不同年龄组患者的临床疗效进行了研究。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集于2017年06月至2019年05月在广州市花都区第二医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的89例3-60岁尘螨过敏的间歇性或持续性AR患者资料进行研究。所有患者按照年龄分为A组和B组，A组（3-13岁）患者40例，其中男性32例，女性8例；B组（14-60岁）患者49例，其中男性25例，女性24例。纳入标准为：（1）诊断患有中重度AR且不伴其它过敏性疾病；（2）对粉尘螨（Dermatophagoides farinae，D. f.）过敏，皮肤点刺试验结果为阳性++及以上。患者具有以下情况之一，排除在研究之外：（1）患有严重的系统性疾病，如未控制的心血管疾病、免疫系统疾病或恶性肿瘤；（2）正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶阻滞剂；（3）有严重的心理障碍或无法理解治疗的风险和局限性；（4）处于妊娠期或哺乳期，或在1年内有妊娠计划。
1.2 治疗方案
患者使用标准化变应原舌下滴剂——粉尘螨滴剂（畅迪，浙江我武生物科技股份有限公司生产）1-5号进行治疗，蛋白浓度分别为1、10、100、333和1000 μg/mL。患者每天固定时间在家中自行服药，将药剂滴于舌下，含1-3分钟后吞服。服药15分钟后方可饮水或进食。患者在第1周、第2周、第3周分别使用粉尘螨滴剂1号、2号、3号，每周的第1天到第7天分别使用1、2、3、4、6、8、10滴。第4周开始使用粉尘螨滴剂4号，每日3滴。A组患者按照第4周的用药剂量直至疗程结束；B组患者第6周开始使用粉尘螨滴剂5号，每日2滴，直至疗程结束。治疗期间，患者（或他们的监护人）每天记录症状和用药情况。在治疗开始时建立患者档案，患者在治疗12个月和24个月时返回医院进行复诊，医生统计他们的症状和用药情况。所有患者接受了首诊教育和随访教育。
1.3 鼻部症状总评分
在接受SLIT前及接受SLIT 12个月、24个月后，对患者的鼻部症状总评分（total nasal symptoms score，TNSS）进行评估。对四个鼻部症状进行评估并根据0-3分进行评分[[[] Pfaar O, Demoly P, Gerth WR, et al. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper[J]. Allergy. 2014, 69(7):854-67.]]，包括喷嚏（每天连续喷嚏的个数，≤2计为0分，3–5计为1分，6–10计为2分，≥ 11计为3分）、流涕（每天流涕的次数，无计为0分，1–4计为1分，5–9计为2分，≥10计为3分）、鼻痒（无症状计为0分，间断性鼻痒计为1分，蚁行感但可忍受计为2分，蚁行感难忍计为3分）和鼻塞（无症状计为0分，有意识吸气时感觉计为1分，间歇或交互性计为2分，几乎全天用口呼吸计为3分）。TNSS为四个症状评分的总和。
1.4 药物总评分
患者使用对症药物控制鼻炎症状，包括口服抗组胺药、口服抗白三烯药物和鼻用糖皮质激素。在接受SLIT前及接受SLIT 12个月、24个月后，对患者的药物总评分（total medication score, TMS）进行评估。药物评分根据说明书推荐的每日用药剂量进行评估[[[]Canonica G W , Baena-Cagnani C E , Bousquet J , et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce [J]. Allergy, 2007, 62(3):317-324.]-[[] Casale T B, Canonica G W, Bousquet J,et al. Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials[J]. World Allergy Organization Journal, 2014, 7(1):21.]]。不使用药物计为0分，口服抗组胺药和抗白三烯药物分别计为1分，局部糖皮质激素计为2分，口服糖皮质激素计为3分。TMS为各项药物评分总和。
1.5 视觉模拟量表评分
在接受SLIT前及接受SLIT 12个月、24个月后，使用一个10 cm长的视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）对患者进行随访评估[[[] Bousquet P J , Combescure C , Neukirch F , et al. Visual analog scales can assess the severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines [J]. Allergy, 2007, 62(4):367-372.]]。患者在每次随访时尽可能客观评价症状的严重程度并指出相应位置，其中0分代表无任何症状，10分代表最大程度的症状和不适。医生记录量表背面位置对应的评分。
1.6统计学分析
使用IBM SPSS Statistics 21.0进行统计学分析。各项临床疗效的组内比较采用多个相关样本的Friedman非参数检验，不同年龄组的组间比较采用Mann-Whitney U检验。双尾水平的统计学显著设为p= 0.05。
2 结果
2.1 TNSS比较
治疗过程中患者TNSS变化情况如图1所示。A组和B组患者在治疗期间相比于基线均有极显著差异（p< 0.001），但组间差异无统计学意义（p> 0.05）。在治疗24个月时，两组患者的TNSS相比于治疗12个月显著下降（p< 0.001）。
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图1 各组TNSS评分比较情况。***，p< 0.001，具有极显著差异。
2.2 TMS比较
治疗期间患者TMS的变化情况见图2。与治疗前相比，治疗12个月和24个月时，A组和B组的TMS具有极显著差异（p< 0.001），但组间均无显著性差异（p> 0.05）。在治疗24个月时，两组患者的TMS相比于治疗12个月均无显著变化（p> 0.05）。
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图2 各组TMS评分比较情况。ns，无显著性差异；***，p< 0.001，具有极显著差异。
2.3 VAS比较
A组和B组患者在治疗12个月和治疗24个月时VAS评分均显著下降（图3，p< 0.001），整个治疗过程中组间比较差异不显著（p> 0.05）。
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图3 各组VAS评分比较情况。***，p < 0.001，具有极显著差异。
3 讨论
AR已成为全球范围内常见的呼吸道疾病。AR不仅会影响患者的身体健康，降低患者的生活质量，还会影响患者的心理健康，并为个人和社会带来较大的经济负担[[[] Halken S, Larenaslinnemann D, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Prevention of allergy[J]. Pediatric Allergy and Immunology, 2017, 28(8): 728-745.]]。全球范围内的AR发病率高达10%-40%[[[] Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen)[J]. Allergy, 2008;63]]。近二十年以来，中国儿童和成人中AR的发病率不断上升[[[] Zhang Y, Zhang L. Prevalence of allergic rhinitis in china.[J]. Allergy, Asthma and Immunology Research, 2014, 6(2): 105-113.]]。
SLIT是针对过敏性疾病的一种对因治疗方法，安全、有效，能够从根本上改变过敏进程。现有研究表明SLIT在治疗儿童及成人AR方面具有显著疗效[[[] Liu X , Ng C L , Wang D Y . The efficacy of sublingual immunotherapy for allergic diseases in Asia[J]. Allergology International, 2018:S1323893018300121..]、[[] Cheng L, Zhou W C. Sublingual immunotherapy of house dust mite respiratory allergy in China[J]. Allergologia Et Immunopathologia, 2019, 47(1): 85-89.]]。国内一项研究表明4-11岁儿童AR患者在接受1年的SLIT治疗后可取得症状、用药评分以及VAS评分的明显降低[[[] Cui L, Li J, Li Y, et al. Long-Term Efficacy of Sublingual Mite Immunotherapy in Monosensitized and Polysensitized Children with Allergic Rhinitis: A 7-Year Prospective Study[J]. International Archives of Allergy Immunology, 2019, 180:144-9.]]；另一项对4-60岁AR患者进行的研究中也得到了类似的结论[[[] Gao Y, Lin X, Ma J, et al. Enhanced Efficacy of Dust Mite Sublingual Immunotherapy in Low-Response Allergic Rhinitis Patients after Dose Increment at 6 Months: A Prospective Study[J]. International Archives of Allergy Immunology, 2020.]]。在本研究中，我们发现患者在治疗12个月和治疗24个月时，与治疗前相比各项评分均具有极显著差异。
目前已有关于SLIT分别在治疗儿童和成人AR患者中的疗效的文献报道[[[] Shao J , Cui Y X , Zheng Y F , et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy in children aged 3-13 years with allergic rhinitis[J]. American Journal of Rhinology and Allergy, 2014, 28(2):131-139.]]，但目前对儿童患者和成人患者的疗效情况进行比较的研究较少。崔珑等人[[[]崔珑, 王智楠, 徐忠强, 等. 舌下特异性免疫治疗不同年龄组儿童变应性鼻炎的长期疗效及安全性观察[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2013, 48(1):17-21.]]比较了SLIT低龄组（4~5岁）和高龄组（11-12岁）AR儿童患者的疗效，发现SLIT+药物治疗2年后两组在症状评分及药物评分主观满意度上没有显著性差异。另一项研究中，陈志凌等人[[[]陈志凌, 钱亚昇, 刘素琴, 等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童变应性鼻炎起效时间和疗效观察[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2015, 50(8).]]发现低龄儿童组（4-8岁）和高龄儿童组（9-14岁）在2年的SLIT过程中鼻部症状总评分、药物总评分和视觉模拟量表评分均无显著组间差异。在本研究中，与治疗前相比，A组和B组患者在治疗12个月和治疗24个月时，各项评分均具有极显著差异，而组间比较无显著差异。这表明SLIT在治疗不同年龄组患者时均具有良好疗效。
SLIT在治疗AR患者时的起效时间一直是临床医师关注的热点问题。陈伯亚等人[[[]陈伯亚, 龙自铭, 黄燕君, 等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗单一和多重过敏变应性鼻炎患者的临床疗效评估[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2013, 48(7):549-554.]]的研究表明，接受SLIT的AR患者在治疗12个月时各项评分即降低到较低水平，在之后的治疗过程中持续改善。本研究中，患者在治疗12个月时各项评分即显著下降，说明12个月的SLIT可以在AR患者中取得一定的治疗效果；患者治疗24个月时，相比于治疗12个月TNSS、VAS评分进一步显著改善，推测24个月的SLIT疗程相比于12个月的疗程可以取得更好的临床疗效。与治疗12个个月时相比，患者治疗24个月时TMS评分无显著差异，这可能是因为在经过12个月的SLIT后，患者的对症药物使用情况明显减少，在之后的治疗中维持较低水平。虽然在脱敏治疗起效后，患者可以减少对症药物的使用，但在后期的治疗过程中仍然需要配合对症药物缓解症状波动。
本研究结果表明，对于尘螨过敏的AR患者，粉尘螨滴剂SLIT治疗可以产生显著疗效，且在不同年龄组中疗效没有统计学显著性差异。24个月的SLIT疗程相比于12个月的疗程可以取得更好的临床疗效。
论文作者:刘扬滨
论文发表刊物:《中国医学人文》2020年6期
论文发表时间:2020/5/6