王福兰
（四川省平昌县人民医院 四川平昌 646400）
【摘要】目的：分析探讨临床难治性功能失调性子宫出血的病因，观察米非司酮治疗难治性功能失调性子宫出血的临床效果。方法：回顾性分析2013年1月～2015年1月我院收治的56例难治性功能失调性子宫出血患者的临床资料，对其患者采用口服米非司酮，连续服用3个月为1个疗程，症状改善不良者可再重复1个疗程的治疗。观察月经情况、内膜厚度、激素水平及不良药物反应。结果：所有患者治疗期间均获得有效止血，疗效显著54例，无效2例，总有效率96.4%。治疗前后子宫内膜厚度相比，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后FSH、LH、P、E2水平较治疗前明显下降（均P<0.05）。结论：米非司酮治疗难治性功能失调性子宫出血，止血迅速，疗效显著，复发率低，不良反应轻微，可以较好地应用于临床。
【关键词】米非司酮；难治性功能失调性子宫出血；治疗；疗效
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）03-0011-03
Clinical study of mifepristone in the treatment of intractable dysfunctional uterine bleeding Wang Fulan
Sichuan Pingchang People's Hospital 646400,China
【Abstract】Objective To investigate the clinical effect of mifepristone in the treatment of intractable dysfunctional uterine bleeding. Methods The clinical data of 56 patients with intractable dysfunctional uterine bleeding treated in our hospital from January 2013 to January 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with oral administration of mifepristone for 3 months and 1 months of treatment. Observe the menstrual conditions, endometrial thickness, hormone levels and adverse drug reactions. Results All patients were treated with effective hemostasis, 54 cases were effective, 2 cases ineffective, the total effective rate was 96.4%. Before and after treatment, the endometrial thickness was significantly different (P<0.05); the level of FSH, P, LH and E2 after treatment was significantly decreased (P<0.05). Conclusion Mifepristone in the treatment of intractable dysfunctional uterine bleeding, bleeding quickly, curative effect is obvious, the recurrence rate is low, the adverse reactions are mild, can be better applied to clinical.
【Key words】Mifepristone; Refractory dysfunctional uterine bleeding; Treatment; Efficacy
功能失调性子宫出血（简称功血）是指神经内分泌的调节功能失常而非生殖器官本身的器质性病灶或全身疾病所引起的不正常子宫出血，多发生在中年妇女，多是由于中年妇女卵巢功能逐渐减退，对促性腺激素的反应下降所致。患者有不同程度的月经过多、月经周期缩短、经期延长、不同程度的感染、贫血甚至休克，严重影响劳动能力及患者的生活质量。治疗原则是止血，调整月经或诱导闭经及改善全身状况。笔者近年来采用米非司酮治疗难治性功能失调性子宫出血56例，取得良好的疗效，现报告如下。
1.资料与方法
1.1 选择2013年1月～2015年1月本院诊治功能失调性子宫出血病例328例，均经妇科B超检查、诊断性刮宫子宫内膜病理检查、女性内分泌激素检查以及宫腔镜检查确诊。其中经一般药物治疗(激素止血，调整周期，促排卵等)后无效的难治性功能失调性子宫出血56例，年龄34～56岁，平均年龄45.6岁；病程6个月～2年不等，平均8个月；其中中度贫血患者10例，平均血红蛋白值为（72.8±11.1）g/L。
1.2 纳入米非司酮治疗标准 ①在接受本治疗前1年内未接受过其他激素治疗。②无服用米非司酮禁忌症。③本治疗前常规行诊断性刮宫，病理报告为单纯性子宫内膜增生过长。④排除子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等器质性疾病。⑤治疗前查肝肾功能均正常，血常规除红细胞计数及血红蛋白值低于正常外，白细胞、血小板计数均正常。⑥患者知情并同意。
1.3 治疗方法 米非司酮（浙江仙居制药股份有限公司生产），生育期患者于确诊难治性功能失调性子宫出血或诊刮后开始服用米非司酮，按患者出血量的不同选择药物的首次剂量。大量出血：25mg/q6h；中量出血：25mg/q8h；小量出血25mg/q12h。止血3天后开始减量，每3天减1/3量，维持量为15mg/d，20天为1个周期，下次月经第5天再重复，3个月为1个疗程;停药观察1～2个月，若患者月经恢复正常则为治愈，若月经仍异常可再重复1个疗程的治疗。合并严重贫血的患者和围绝经期患者于确诊或诊刮后立即使用米非司酮，首剂参照以上治疗，维持量为25mg/d，连续服用3个月为1个疗程，症状改善不良者可再重复1个疗程的治疗。
1.4 观察指标 患者服药前及服药后共2次空腹抽血检查内分泌4项，包括促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、孕酮（P）、雌二醇（E2）及肝肾功能、血常规，同时做B超了解子宫内膜厚度及药物不良反应。
1.5 统计学方法 应用SPSS14.0软件包进行统计学分析，两组间比较采用t检验，单因素方差分析作统计学处理。
2.结果
2.1 经量与经期变化 所有患者治疗期间均获得暂时性闭经，8例停药后经量明显减少、周期缩短。有22例停药40～60d恢复月经，15例半年内经量正常周期25～30d，7例出现永久性闭经。4例月经再次增多、周期不稳，改用其他治疗。口服米非司酮后血清FSH、LH、E2、P水平较用药前均有不同程度的下降，尤以E2、P的下降最为明显，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。
2.2 血红蛋白变化 观察治疗前后采取外周血做血常规检查，根据化验单报告记录并比较变化。血红蛋白由治疗前(72.8±11.1)g/L上升到治疗后的(106.8±3.26)g/L，治疗前与治疗后比较经统计学处理(P<0.01)差异性有显著统计学意义。
2.3 子宫内膜厚度变化 观察治疗前后经B超测定子宫内膜厚度，根据超声报告记录并比较变化。治疗前B超监测子宫内膜厚度分别为(1.4±0.5)cm，治疗后子宫内膜厚度(0.5±0.2)cm，治疗前后子宫内膜厚度比较(P<0.05)差异有显著统计学意义。
2.4 临床疗效 所有患者治疗期间均获得有效止血，疗效显著54例，无效2例，总有效率96.4%。
2.5 不良反应 治疗中检测肝肾功能均在正常范围；3例闭经后有潮热、盗汗、失眠等更年期综合征；4例患者自述恶心、乳胀、头晕、乏力经对症处理后好转。
3.讨论
更年期功能性子宫出血多系无排卵型功能失调性子宫出血，体内仅有单一雌激素作用，缺乏孕激素作用，从而引起子宫内膜增生继而发生雌激素撤退出血或突破出血。常用的治疗方法有子宫内膜剥脱法、子宫内膜萎缩法、雌激素内膜生长法，但停药后复发率较高。由于反复无序的内分泌治疗，使体内激素水平紊乱，药物止血比较困难。米非司酮(mifepristone)是由法国Roussel-Uelaf公司于1982年研究合成并应用于临床的抗孕激素甾体类药物，药物的化学结构是：11-β-(4-N.N-二甲基氨基苯基)-17β-羟17a-(1-丙炔基)-雌甾-4.9-二烯-3酮。其药理功能主要是子宫内膜受体水平的孕激素拮抗剂，它通过和孕酮受体(PR)结合阻断孕激素发挥作用，在较大剂量时有抗糖皮质激素的作用。早期米非司酮主要应用于终止早孕、紧急避孕等方面的治疗[1]。近代临床医学的飞速发展对米非司酮的作用机制及临床应用研究不断地拓展，米非司酮已逐步应用于部分妇科疾病和妇科肿瘤的治疗。
米非司酮是一种具有抗糖皮质激素、抗孕激素作用的甾体类药物，它和孕酮、炔诺酮一样都与孕酮受体有亲和力，但本身并无孕酮活性，在受体水平拮抗孕酮作用。米非司酮能作用于下丘脑，通过抑制促黄体激素-释放激素分泌而影响卵泡刺激素，黄体生成素分泌。小剂量的米非司酮可直接作用于垂体而抑制卵泡刺激素，黄体生成素及释放;同时又能促进卵泡抑制分泌而抑制激素分泌。米非司酮作用于卵巢，抑制卵泡发育[2]。在卵泡早期直接作用于卵巢，抑制卵泡发育；在中晚期，除直接作用于卵泡外，还可抑制卵泡刺激素、黄体生成素分泌阻止卵泡发育。米非司酮还能直接促进卵泡细胞凋亡诱发卵泡闭锁，增加闭锁卵泡数，从而加速了卵巢残存卵泡的萎缩。卵泡激素一直是低水平，黄体生成素略高或正常。表明米非司酮通过对女性内分泌器官和性腺轴不同部位的作用，抑制卵泡激素、黄体生成素的分泌和释放、抑制卵泡发育。加速卵泡、残存卵泡的发育，导致闭经[3]。由于在治疗期间所有患者均获得有效止血，全身状况得到改善，故血红蛋白值明显升高，贫血得到纠正。综上所述，米非司酮具有不良反应小、对原有合并症无影响、服药简便、安全等优点，是治疗更年期功能性子宫出血的一种简便、安全、有效的治疗方法，值得临床应用。
米非司酮药代动力学特征是吸收快，0.81h达峰值，血药峰值2.34mg/h，但个体差异明显，在体内消除缓慢，半衰期长(约34h)，微摩尔血清浓度高。血清转运蛋白-αl-酸性糖蛋白(AAG)调节米非司酮血清药代动力学。进入人体后生成具有生物学活性的代谢产物，作用呈剂量相关性，原型药物及其活性代谢产物具有抗孕激素和抗糖皮质激素作用。口服耐受性好，不良反应与剂量和疗程相关，主要为低雌激素效应，包括潮热、多汗、关节疼痛、恶心和乏力等，也可出现转氨酶轻度升高、体重增加、皮肤和色素沉着等。目前临床短期或临时性使用米非司酮是比较安全的，只要医师提高警惕性和识别力，严格按操作常规办事，能避免或降低不良反应和并发症的发生率。但长期使用或大剂量使用米非司酮的安全性则令人担心，主要是三个方面：抗皮质激素的不良反应，肝功能损害，子宫内膜增殖症。目前研究的情况来看，连续用药3～6个月治疗功能失调性子宫出血时，仅每日用米非司酮50mg组出现了抗皮质激素的不良反应，其余25mg或以下剂量组则未观察到此反应。对肝功能的损害，无论在50mg组或25mg组均有个别患者出现转氨酶升高，一般在100IU/L以内，均为一过性，停药后可恢复正常，未发现持续性损害。至于子宫内膜增殖症也有极少见的报道。因此，每天用药25mg或以下剂量连续3～6个月治疗功能失调性子宫出血是比较安全的，即使有不良反应也会在停药后很快恢复，不会对患者造成不良后果。
总之，米非司酮连续周期治疗，不仅能够快速止血，还能使患者在闭经期得以用药物及饮食治疗纠正贫血，从而减少不必要的医疗用血及其带来的输血并发症。应用米非司酮进行治疗不仅显效快，疗效好，不良反应小，而且服药方法简单，不会因偶然的药物漏服导致疗程中异常出血，从而提高了患者的依从性，达到良好的临床治疗效果，值得在临床广泛推广应用。
【参考文献】
[1] 刘冬娥.女性围绝经期的生理和病理变化[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（8）：473-474.
[2] 徐苓.功能失调性子宫出血的药物治疗[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（4）：199-201.
[3] Rein MS，Barbieri RL.Progesterone:a critical role in the pathogenesis of uterine myomas[J].Am J Obstet Gynecol，1995，172(1):14-18.
[4] 郭伟平.米非司酮治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血的子宫内膜改变.中国妇产科临床杂志，2012，04:72.
[5] 申秀荣.小剂量米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血36例临床分析.中国实用妇科与产科杂志，2013，21(5).142.
论文作者:王福兰
论文发表刊物:《心理医生》2015年2月第3期供稿
论文发表时间:2015/9/28
标签：卵泡论文; 患者论文; 子宫内膜论文; 激素论文; 不良反应论文; 统计学论文; 疗程论文; 《心理医生》2015年2月第3期供稿论文;