川北医学院第二临床学院肿瘤中心 四川南充 637000
【摘 要】目的：观察相控阵热疗联合吉西他滨治疗胰腺癌的疗效及毒性反应。方法：34例伴有疼痛的局部晚期和复发的胰腺癌患者随机分为热疗联合吉西他滨化疗组（研究组）17例和单纯吉西他滨化疗组（对照组）17例，研究组接受相控阵热疗，每周2次，计划8次，联合吉西他滨1000mg/m2，d1、8、15，每28天重复一次，对照组接受吉西他滨1000mg/m2，d1、8、15，每28天重复一次，观察阿片类药物剂量增减情况、毒副反应及近期疗效。结果：治疗开始2个月内，研究组阿片类药物用量减少大于对照组（P﹤0.01），2组患者Ⅲ-Ⅳ度白细胞降低、血小板降低发生率无差异（P﹥0.05），近期有效率在研究组和对照组分别为20.2%（3/15）和13.3%（2/15），（P﹥0.05）。结论：相控阵热疗联合吉西他滨治疗局部晚期和复发胰腺癌，与单用吉西他滨相比，能明显减少阿片类药物用量，毒性反应轻，近期疗效无差异。
【关键词】胰腺癌；相控阵热疗；吉西他滨
【中图分类号】R735.9 【文献标识码】B 【文章编号】1764-8999（2015）7-0749-02
Clinical observation of array systen for hyperthermia combined with gemcitabine for pancreatic carcinoma
HU Xin，LI Guang-ming , WEN Shi-min, LI Shuang，CHEN Si-lin，PAN Rong-qiang，BIE Jun，ZHAO Cai-xia，FU Xi，CHEN Qiao-ling，SONG Jun-mei，HU Xing-sheng，（Department of Oncology, Second Clinical Institute of North Sichuan Medical College, Nanchong Sichuan 637000 China）
【Abstract】Objective: To observe the efficacy and toxicity of array system for hyperthermia gemcitabine for pancreatic carcinoma. Methods: 34 cases patients with local advanced and recurrent pancreatic carcinoma were randomly by divided into study group 17 cases treated with array system for hyperthermia 2 times a week combined with gemcitabine (1000mg/m2 d1,8,15, per 28 day a cycle) and control group treated with alone gemcitabine (1000mg/m2 d1,8,15, per 28 day a cycle). the increase and decrease of opioid consumption were recorded and toxicity and short-time effect were observed. Results: In the next 2 months after beginning therapy, the opioid consumption of study group was decreased more than that of control (P﹤0.01), there were not significant difference between 2 group in Ⅲ-Ⅳ°leukocytopenia (P﹥0.05) and Ⅲ-Ⅳ°thrombocytopenia (P﹥0.05), the short-time response rate was 20.0% (3/15) in study group and 13.3% (2/15) in control group (P﹥0.05). Conclusion: Compared with alone gemcitabine, array system for hyperthermia combined with gemcitabine for local advanced and recurrent pancreatic carcinoma can significantly decrease opioid consumption.
【KEY WORDS】Array system for hyperthermia; Gemcitabine; Pancreatic carcinoma.
胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，目前手术作为唯一根治手段，由于超过80%患者确诊时已属晚期，可行根治性切除手术者不足20%，术后5年生存率低于4%，局部复发是主要的治疗失败原因。因此，对于失去根治性手术机会、术后局部复发、放射治疗后局部进展复发的胰腺癌，化疗、热疗、放疗等综合应用的姑息治疗手段，是减轻患者症状、提高其生活质量的主要方法。
本实验采用吉西他滨联合胰腺病灶的局部热疗，治疗无根治手术指征、术后局部复发、放疗后局部复发的胰腺癌患者，与单用吉西他滨相比，在止痛、提高患者生活质量方面，有一些体会，报道如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料 2010年1月至2014年10月局部晚期和手术或放疗后局部复发胰腺癌患者34例，所有病例均存在NRS评分大于4分的疼痛，男性22例，女性12例，年龄41-71岁，中位年龄56岁，所有病例有胰腺癌的病理依据，其中6例在外院接受超声内镜引导下细针穿刺活检确诊，9例接受手术治疗，术中未行根治性切除，仅活检，7例胰腺癌手术后局部复发，9例放疗后复发进展，所有病例均存在可评价疗效的病灶。
所有病例ECOG评分1-2分，治疗前一周内查血常规白细胞﹥3.5×109/L，血小板﹥70×109/L，肝肾功能各项指标正常，治疗前一周内做全腹部增强MRI或CT检查。
1.2治疗方法
所有病例经过抽签法随机分为吉西他滨联合热疗组（研究组）17例和单纯接受吉西他滨化疗组（对照组）17例。研究组和对照组患者都接受吉西他滨1000mg/m2，d1、8、15，每28天重复一次，研究组同步针对胰腺病灶行热疗，热疗采用BSD2000相控阵聚焦热疗系统，每周2次，计划16次，BSD2000相控阵聚焦热疗输出功率在75-120MHZ之间，可调，治疗前根据CT或MRI确定靶区位置，由计算机计算出输出通道的振幅相位，并模拟计算出靶区热分布图，将1号测温探针固定于肿瘤最大横径体表投射点，其余3条测温线以半径2-3cm同心圆固定于1号线周围，根据患者耐受情况，调节电源功率至目标温度42°C-43°C，维持45-60分钟。
从治疗前3天开始滴定阿片类药物剂量，包括吗啡缓释片、羟考酮、吗啡即释片、吗啡注射液，调整至患者NRS评分4分以下时，才开始治疗，此时的阿片类药物的剂量为初始剂量。从治疗第一天开始，隔天使用NRS评分法评估患者的疼痛并及时调整药物剂量，确保NRS评分在4分以下；治疗过程中至少每周一次检测血常规、肝肾功能，评估毒性反应；治疗2个月后，经全腹部CT或MRI、胸部影像学检查评价疗效，必要时做全身核素骨显像等其他检查。
2 结果
34例入组病例，研究组中有一例患者因化疗后Ⅳ度血小板毒性伴上消化道出血、1例不愿耐受热疗退出试验，对照组1例放弃治疗出院、1例治疗过程中出现大量腹水中断治疗退出试验。30例病例，完成吉西他滨化疗6周16例、5周9例、4周5例。研究组有10例患者完成16次热疗，4例完成10次，1例完成9次。
2.1 阿片类药物用量
止痛目标确定为NRS 4分以下，所有的阿片类药物换算成口服吗啡剂量作为统计数据，统计研究组和对照组阿片类药物剂量与初始剂量比较所增减的百分比值的中位数，进行统计学分析，经t检验，P=0.0005，P﹤0.01，有极显著性差异。结果见图1。
2.2 毒性反应
观察2组白细胞毒性、血小板毒性、恶心、呕吐等指标，均无统计学差异，结果见表1。
表1 研究组与对照组毒性反应事件（次）
3 讨论
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，由于胰腺癌起病隐匿，大多数确诊时已失去根治手术的机会。从EUROCGRE研究基于31,312例欧洲病例的调查显示，胰腺癌1年、3年和5年生存率分别为16%、5%和4%[1]。目前可能治愈胰腺癌的手段是手术治疗，但新诊断的病例中有85%-90%由于局部进展或存在远处转移而没有手术指征[2]。疼痛作为很常见的症状存在于约60%-90%的胰腺癌病例中[3]，因此疼痛控制对于进展期胰腺癌变得很重要，临床常常使用阿片类药物止痛。
但是对于胰腺癌导致的疼痛，阿片类药物并不能取得满意的止痛效果。主要原因是胰腺癌导致的腹部疼痛，常包括胰腺内的神经损伤以及肿瘤侵犯胰腺外神经导致的神经损伤[4]，常常需要高剂量的阿片类药物来缓解疼痛，但是，患者往往对阿片类药物的止痛效果失望。
一项关于高能超声聚焦（HIFU）治疗胰腺癌的研究观察到[5]，治疗前存在严重的背部和腹部疼痛的病人，约80.6%的病例在接受HIFU治疗后，疼痛完全缓解或部分缓解，并发症包括皮肤烧伤（3.4%）、皮下脂肪硬化（6.7%），没有与HIFU治疗相关的严重并发症和严重的不良事件发生。
化疗联合热疗能进一步提高治疗的局控效果，并增加止痛效果。2010年发表于Anti-Cancer Drugs上的报道显示了同步吉西他滨联合HIFU治疗局部晚期胰腺癌的结果[6]，39例局部晚期胰腺癌患者，接受吉西他滨1000mg/m2，静脉注射，d1、8、15，并同时接受HIFU治疗d1、3、5，每28天为一疗程，结果2例CR、15例PR，总RR 43.6%，中位无疾病进展时间8.4月，中位生存期12.6月，1年生存率50.6%，2年生存率17.1%，28例治疗前有肿瘤相关性腹痛的病人中，22例（78.6%）腹痛明显减轻。
热疗能对化疗起到协同增敏的作用，有研究显示[7]，长期的热疗能增加奥沙利铂诱导的细胞死亡，增加癌细胞对铂类药物的吸收，并增加乳腺癌细胞中铂与DNA的复合物的量。
相控阵聚焦热疗技术是一项新的热疗技术，相当于HIFU治疗，操作更简单方便，病人更容易接受。该技术利用高频电磁波作用于人体局部组织、并产生热源的原理，根据肿瘤的形状、大小和位置聚焦于靶区，并对肿瘤区域给予动态的温度调控，使肿瘤温度达到42℃-45℃或更高，达到破坏肿瘤细胞DNA、RNA、抑制蛋白质合成、破坏肿瘤细胞膜等作用。
本临床试验利用相控阵热疗联合吉西他滨化疗治疗局部晚期胰腺癌、曾经放疗无效或放疗后复发、手术后复发的胰腺癌，与单纯应用吉西他滨化疗相比，患者可获得更好的疼痛控制。通过对入组病例阿片类药物使用量的观察，以治疗前后阿片类药物的用量增减量作为统计的原始指标，这样就避免了每个病例对阿片类药物用量的基线水平的不同对统计结果的影响。研究组与对照组的有效率无明显差异（20.0% vs 13.3%，P﹥0.05），但是从治疗后2个月的MRI或CT影像上看，研究组的胰腺病灶有明显的液化，而且因为入组病例数不多，难以从现有数据总结出准确有效的疗效评估结果。研究组病例在第3天到第13天之间，阿片类药物用量较对照组升高幅度大，考虑与热疗早期，病灶局部水肿，加重疼痛有关，致使止痛药用量显著增加，当热疗进行至第4周时，患者疼痛明显缓解，止痛药用量减少；在对照组，化疗期间止痛药用量亦有所增加，与患者接受化疗后，体能状态下降、伴随恶心呕吐食欲下降等副反应出现、对疼痛的反应性增加有关，而化疗的治疗作用还没体现出来，在第43天左右，此时为吉西他滨单药化疗第2周期中，从该项研究看来，吉西他滨治疗胰腺癌止痛起效时间在用药开始后1.5月左右。研究组和对照组的主要副反应为血液学毒性，包括4例Ⅲ-Ⅳ度白细胞毒性以及7例Ⅲ-Ⅳ度血小板毒性，所以治疗过程中药密切监测血常规，及时处理。研究组1例胰头癌的患者，既往接受根治剂量的放疗，放疗结束后7个月，出现胰头病灶进展，影像资料提示病灶与十二指肠关系密切，在接受热疗3次后，出现以黑大便为主要表现的消化道出血，立即停止热疗，给予止血、禁食、静脉泵入质子泵抑制剂和生长抑素等处理，便血停止，退出研究组，继续接受吉西他滨化疗，从该病例总结出经验教训为，对于胰腺癌灶与十二指肠有明显粘连的病例，密切监测大便性状、大便隐血以及血红蛋白是必要的。
本实验的阳性结果目前仅限于吉西他滨联合热疗治疗进展期胰腺癌，较单用吉西他滨，能更好地控制疼痛、减少止痛药的用量，由于观察时间短，目前还没有生存数据的统计。由于入组病例数少，在有效率方面，也没有统计学差异。但是对于失去手术机会的进展期胰腺癌，缓解疼痛、提高患者的生活质量，也是临床医生最关注的目标之一。
参考文献：
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论文作者:胡欣,李光明,文世民,别俊,潘荣强,付曦
论文发表刊物:《中医学报》2015年7月
论文发表时间:2015/10/19
标签：阿片论文; 胰腺癌论文; 病例论文; 患者论文; 局部论文; 类药物论文; 相控阵论文; 《中医学报》2015年7月论文;