关键词：药品研发；质量管理；监管法规
[中图分类号]R95 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-04-YS
The improvement of drug research and development quality management system under the new policy background
ZHAO Yanmei1
(1.School of Pharmacy, Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation (Yantai University), Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, Yantai, 264005, P.R. China)
Abstract: Objective：To provide reference for further improving the quality management level of drug research and development in China's pharmaceutical industry. Methods: The relevant regulatory documents and guiding principles of quality management in pharmaceutical research, non-clinical research and clinical research were separately sorted out, and the requirements and changes of quality management of drug research and development in China's regulatory agencies were understood to provide reference for the improvement of quality management of pharmaceutical R&D in the pharmaceutical industry. Results and conclusions： After comparison, it was found that the quality management regulations in the drug development stage of China are more and more perfect: the data integrity requirements of each stage are the key points; the GLP certification in the non-clinical research stage is more and more standardized; the quality of the researchers in the clinical research stage Management requirements are getting higher and higher.
Keywords: pharmaceutical product R&D; quality management system；Regulatory regulations
药品质量体系是为在质量方面指导和控制制药公司而建立的管理体系[1]，质量管理体系通过对产品的整个生命周期中影响产品质量的所有因素进行管理[2]，药品研发质量管理是药品全生命周期质量管理的一个重要环节。本文梳理了我国监管机构对药品研发阶段质量管理的法规文件，分析监管机构对药品研发质量管理的要求，为制药行业完善研发质量管理体系、提升药品研发质量提出参考标准。
1 药学研究
药学研究的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺，包括原料药和制剂两部分。下表为药学研究阶段质量管理相关法规文件。
表 1 药学研究阶段质量管理相关法规文件
文件 时间
《药品研究实验记录暂行规定》 2000-01-03
《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》 2009-05-25
《化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准》 2010-05-10
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 2011-01-17
《药品检查办法（征求意见稿）》 2018-01-05
《药品数据管理规范（征求意见稿）》 2018-01-05
药学研究阶段与商业化生产阶段最大的区别是具有不确定性和不可预见性[3]， 2018年《药品数据管理规范（征求意见稿）》明确指出要建立计算机化系统，且计算机化系统产生的数据需符合数据可靠性要求。用户权限设置应合理，计算机化系统登录权限应至少有管理员和用户，登录个数应不少于计算机化系统使用权限个数；根据操作人的等级，不同的用户设置不同的权限，操作人员和管理人员权限分工明确，不应为同一人；密码设置有明确要求，且应规定密码使用期限。需建立审计追踪规程，建立、修改和删除数据，都需要追踪，且不可关闭、修改或删除审计追踪记录；定期审计追踪记录。
2 非临床研究
非临床研究主要是在实验室条件下进行各种毒性试验，以评价药品安全性的研究。下表为非临床研究阶段质量管理相关法规文件。
表 2 非临床研究阶段质量管理相关法规文件
文件 时间
《药物非临床研究质量管理规范》（原局令第2号） 2003-08-06
《药物非临床研究质量管理规范认证服务指南》 2016-05-27
《药物非临床研究质量管理规范》 2017-08-02
《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法（征求意见稿）》 2018-11-23
2003年8月6日，原国家食品药品监督管理局（CFDA）发布实施了《药物非临床研究质量管理规范》（原局令第2号），对规范药物非临床研究和确保药品研发质量起到了积极的推动作用。2017年8月2日，CFDA发布了新版GLP，其中提出为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究应当符合GLP；以注册为目的的药物代谢、生物样本分析等其他药物临床前相关研究活动，参照GLP执行[4]。2018年11月23日《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法（征求意见稿）》的发布，对申请GLP认证的时间进行了调整，即对于不符合资料审查要求的申请机构，需要在2个月之内提交补充申请。该意见稿的发布加强了药物非临床研究的监督管理，对申请药物非临床研究的机构提出了更高的要求。
3 临床研究
4 由于药物临床试验主要在人体进行，所以对于该阶段的质量管理要求会更加重视。自从“七二二”惨案以来，我国监管机构对于临床试验阶段的监管法规越来越严格。下表为临床阶段质量管理相关法规文件。
5 表 3 临床研究阶段质量管理相关法规文件
文件 时间
《药物临床试验质量管理规范》 2003-08-06
《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》 2011-12-08
《国际多中心药物临床试验指南（试行）》 2015-01-30
《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117）》 2015-07-22
《药物临床试验数据现场核查要点》 2015-11-10
《临床试验的电子数据采集技术指导原则》 2016-07-29
《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》 2018-04-27
《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》 2018-07-13
2003年我国实施的《药物临床试验质量管理规范》是药物临床研究质量管理的指导文件；2015年7月22日CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117）》，提出对药品临床数据进行自查核查，成为我国药品研发的分水岭。2018年7月13日国家药品监督管理局（NMPA）组织对《临床试验用药物生产质量管理规范》部分条款进行了修改，其中提出加强对电子化临床试验数据的监管，以及新增伦理委员会的工作职责等。
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6 结论
通过梳理我国关于药品研发阶段的质量管理法规文件可以得出，数据完整性是药品质量体系中的基本要求，目前我国监管机构相继出台了一系列药品研发各个阶段质量管理相关的法规文件及指导原则，旨在最大限度地降低数据内在风险，确保药品质量稳定性的要求，指导业界更好地促进药品研发质量的管理。期待通过多方努力，行业共治，全面提升我国药品研发质量管理水平，更好地参与国际竞争。
参考文献
[1] ICH. ICH Q10, Pharmaceutical Quality System [EB/OL]. [2016-03-03]. https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q10/Step4/Q10_Guideline.pdf.
[2] 钱夕霞, 周凝. 浅论如何建立符合新版GMP的质量管理体系[J]. 才智, 2012(22):336.
[3] 王亚敏. 创新药药学研究的基本考虑和问题[J]. 中国临床药理学杂志, 2012, 28(8):637-640.
[4] 国家食品药品监督管理总局. 《药物非临床研究质量管理规范》. [EB/OL]. [2017-08-02] http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/300695.html.
论文作者:赵艳梅
论文发表刊物:《药物与人》2019年4月
论文发表时间:2019/7/19
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