关键词：非酒精性脂肪性肝病;临床试验;无创指标
引言
NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化和肝细胞癌。其中NAFLD患者中有约30%～50%出现NASH，NASH可进展为肝纤维化和肝硬化，严重者可出现肝硬化相关并发症，甚至进展为肝细胞癌。通过治疗阻断进展为NASH或者治愈NASH，可改善NAFLD的预后。因此对NASH治疗策略和治疗药物的研究具有重要意义，通过有效的治疗减轻患者肝脂肪变和炎症，延缓/逆转肝纤维化进展，最终减少肝硬化和肝细胞癌的发生。
1临床试验无创替代终点的意义
全因死亡率是评价NAFLD药物临床试验最理想的临床终点。肝脏相关死亡率是全因死亡率的一个组成部分，与腹腔感染、上消化道出血、肝性脑病、肝癌和肝衰竭的发生密切相关。由于NASH患者达到临床结局(全因死亡率或肝脏相关死亡率)需要漫长的时间，将全因死亡率或肝脏相关死亡率作为临床终点随访时间过长，使其很难用于药物研发，作为未患肝硬化NASH患者临床试验的主要终点不切实际。相对而言，在已伴发肝硬化的NASH患者中，更易发生失代偿事件或死亡，将全因死亡率或肝脏相关死亡率作为临床试验终点的可操作性更强。因此，为早期NASH患者设计临床试验面临巨大挑战。考虑到NASH未来的不良结局和肝脏负担，开发相关治疗药物也刻不容缓，因此确定能在合理时间内达到的可靠替代终点就显得非常重要。基于某些组织病理学特征与疾病进展密切相关，肝脏组织学现在被认为是追踪NAFLD进展的最佳替代终点。但因其侵入性、患者可接受性差、采样可变性以及并发症风险影响患者的依从性和研究的可操作性，已成为NAFLD治疗药物开发的一个瓶颈。近年来，开始被血清学指标和定量影像技术等非侵入评价方法引入到NAFLD临床试验中，并作为现有临床试验的次要或探索性终点来进行评价。
2跟踪NAFLD临床试验中病理组织学终点的设计
治疗NAFLD/NASH的主要目标是防治肝硬化引起的死亡，NASH发展为肝硬化通常会延续0～20年，甚至更长，临床研究中很难设计如此长周期的试验来确定治疗优势，因此使用替代终点评估NASH肝硬化和肝病相关死亡风险十分必要。相比非酒精性单纯性肝脂肪变的患者，NASH患者更容易发展至肝硬化乃至肝病相关死亡，因此NASH逆转，且肝纤维化无进展，或肝纤维化有实际改善，通常作为临床研究的主要治疗终点，并作为预防肝硬化和肝病相关死亡的合理替代指标。早期和探索性研究(1期和2a期)主要评估新药耐受性和排除研究中的无关变量，以指导药物进一步研发与临床实验。结合磁共振等无创评价方法可确定肝脂肪变的改善，AST和ALT持续改善等可以作为有效的治疗终点。2b期和3期临床试验的最佳时长尚无定论，通常以病理学评估作为研究队列入组诊断与排除诊断、主要治疗终点评价的主要指标。临床试验表明，NASH逆转及组织学改善往往在6～2个月之后，因此临床研究周期至少应观察2个月。肝纤维化的临床显著改善相比NASH组织学特征的改变需要更长的时间。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆如果将纤维化改善作为主要评价指标则至少需要～2年时间，且需要在停药之后跟踪6个月以上。
3磁共振定量检测用于测量肝组织脂肪含量
采用的是磁共振波谱(MRS)，通过直接测量来自脂质子和水质子的信号强度来估计质子密度脂肪分数(PDFF)，敏感度和特异度分别为80．0%～91.0%和80．2%～87．0%，MRS－PDFF还可用于评估NAFLD患者疗效。具有简单、可重复、无创等特点。缺点是选择的感兴趣区域较小，不能反映全肝，不适用于不均质脂肪变。磁共振弹性成像(MRE)是定量诊断NAFLD肝纤维化程度的新型非创伤性成像法，其评估有无肝纤维化的最佳阈值为4．5kPa，诊断的AUC为0.954，敏感度和特异度分别为85%和92．9%，不受肝脂肪变的影响，适合极度肥胖的患者。在确诊NAFLD患者进展期纤维化(3期或4期)AUC为0．924，最佳阈值为3．63kPa时，敏感度为86%，特异度为91%。GR－MD－02治疗NASH伴2期临床试验中显示MRE变异系数仅为1%，明显优于LSM。MRE也适用于儿童肝纤维化的诊断和评估。在一项西他列汀治疗NAFLD的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，分别采用MRS－PDFF和MRE来评估脂肪肝和肝纤维化的改善程度，结果显示西他列汀并不优于安慰剂，进一步证实了MRS－PDFF和MRE作为无创的磁共振定量检测方法可用于临床试验中的疗效评价，并可作为临床试验次要或探索性终点的最主要无创替代指标。
4改变肠道菌群增殖
（1）IMM－124ELPS的抗体。IMM－124E是一种IgG增强的牛初乳提取物，通过靶向肠道中的LPS，阻止其转移到门静脉循环中，继而减少Kupffer细胞的激活，从而改善NASH患者胰岛素抵抗以及转氨酶水平。临床试验Ⅱ期的数据表明IMM－124E可降低血清LPS，同时能降低血清ALT、AST和CK－18，支持IMM－124E作为单药或与其他药物联用治疗NAFLD的潜力。（2）索利霉素一种大环内酯类抗生素，可有效减少肝细胞气球样变和炎症，降低血糖和肝葡萄糖激酶水平，但不能改善肝脂肪含量，目前正在进行Ⅱ期临床试验主要研究对非肝硬化NASH患者肝组织学的影响。（3）奥利司他。肠道脂肪酶抑制剂奥利司他通过减少食物脂肪吸收达到减肥的效果，同时奥利司他能够降低肝转氨酶和肝脂肪，建议用于帮助NAFLD患者减肥。
结语
综上所述，近年来NAFLD/NASH的病理机制研究和治疗药物靶点研究有很大进步，针对多靶点的“鸡尾酒”药物是NAFLD/NASH新药研发的方向之一，同时中医中药及天然药物治疗NAFLD/NASH的研究也初露端倪，病理组织学评估在新药临床研究中发挥重要作用。跟踪性NAFLD/NASH临床研究的病理学评估将会随着量化技术的进步，多种方法的综合应用进一步优化。
参考文献
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［3］贾寒，饶慧瑛．跟踪非酒精性脂肪性肝病的临床试验–药物分类［J］．临床肝胆病杂志，2018，34(12):2495－2500．
论文作者:宋佳,张兴爽,景蓓蓓 沙薇
论文发表刊物:《医师在线》2020年5期
论文发表时间:2020/4/10
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