【摘 要】胰腺癌是目前致死性最高的恶性肿瘤。近年来，随着影像学的技术革新、手术流程的优化及化疗新药卓越的疗效，同时基于目前胰腺癌整体治疗现状，“潜在可能切除”胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）的概念被提出，然而对于胰腺癌的转化治疗的方案或模式目前尚无统一定论。多学科协作模式（multi-disciplinary team, MDT）作为一种新型诊治模式，已在世界范围内广泛开展。本综述主要介绍近年来BRPC转化治疗取得的进展以及MDT在推进BRPC转化治疗中的作用。
【关键词】 MDT；胰腺癌；转化治疗
中图分类号R735.1 文献标识码A
MDT mode advances the progression of "borderline resectable pancreatic cancer” transformation therapy
CHEN Jing，ZHOU Tianshuo，LI Zhiwei. Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin 150081, China
Corresponding author：LI Zhiwei，E-mail：lzhw0451@163.com
【Abstract】 Pancreatic cancer is the most lethal malignant tumor. In recent years, with the technological innovation of imaging, the optimization of surgical procedures and the excellent efficacy of new chemotherapy drugs, and based on the current overall treatment status of pancreatic cancer, the concept of “borderline resectable pancreatic cancer” (BRPC) has been proposed. However, there is currently no consensus on the protocol or model of conversion therapy for pancreatic cancer. As a new type of diagnosis and treatment model, multi-disciplinary team (MDT) has been widely carried out worldwide. This review focuses on recent advances in BRPC conversion therapy and the role of MDT in advancing BRPC conversion therapy.
【Key Words】MDT；Pancreatic cancer；Transformation therapy
胰腺癌是目前致死性最高的恶性肿瘤。据统计胰腺癌1年生存率约20%，5年生存率约8%，在60余种恶性肿瘤中被公认预后最差1。研究证实，约有15%胰腺癌患者发现时为早期，可手术根治；51%发现时即有远处脏器转移，失去手术根治的机会；34%发现时为局部晚期，这部分患者不能根治手术或术后复发风险较高，如果针对这部分患者给予积极转化治疗，将可能给其带来手术根治和长期生存的机会2。
近年来，随着影像学的技术革新、手术流程的优化及化疗新药卓越的疗效，同时基于目前胰腺癌整体治疗现状，“潜在可能切除”胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）的概念被提出，近几年成为关注热点，其相关研究也日益增多。但当前的研究结果还存在较大局限性，如回顾性研究对“潜在可能切除”概念应用的标准差异，临床样本异质性，药物化疗周期数及药物剂量不一致；而前瞻性研究数量非常有限，样本量也普遍偏小，缺乏更高级别证据的研究结果。因此，对于胰腺癌的转化治疗的方案或模式目前尚无统一定论。
多学科协作模式（multi-disciplinary team, MDT）作为一种新型诊治模式，已在世界范围内广泛开展。MDT的主要特点是针对患者的实际病情，依据循证医学的证据，参考各领域最新、最前沿的诊治手段，给每一位患者制定最佳的诊疗方案。MDT符合个体化，系统化和标准化原则，多学科协作治疗的这些特点有利于临床工作中筛选“潜在可能切除”的胰腺癌患者，并给予积极转化治疗，记录临床治疗数据，增加转化治疗机会，为胰腺癌转化治疗的研究提供更权威的证据，从而进一步规范胰腺癌转化治疗方案和流程。因此，在MDT模式下推进胰腺癌转化治疗的发展是十分必要的。
1 BRPC 转化治疗的进展
1.1 BRPC与转化治疗
胰腺癌是消化系统恶性肿瘤，恶性程度极高，发病率与病死率几乎持平是其最突出的特点。手术是胰腺癌根治的首选方法，但胰腺癌的手术切除率仅有15左右3。研究表明局部晚期胰腺癌R0切除机率较低，而R1、R2切除的生存期与非手术的患者相比无显著差别，因此R0切除是提高生存、改善预后的重要因素4。在影像学及手术技术不断发展进步的前提下，医生通过影像学可以更准确的描述病灶位置，评估病灶与周围血管等结构的关系，准确界定胰腺癌是否有手术根治的机会。对于血管侵犯较重，R0切除困难，也就是介于可切除与不可切除之间这部分胰腺癌病人，提出这一新的概念---BRPC。
BRPC的概念几经调整，目前达成比较共识的标准是：（1）肿瘤无远处转移；（2）肠系膜上静脉-门静脉系统肿瘤侵犯有节段性狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；（3）胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平，但未累及腹腔干；（4）肿瘤侵犯肠系膜上动脉未超过周径的180度。
BRPC的患者手术治疗能否达到R0切除是影响其生存期的关键问题，如果不能达到R0切除，其生存期与单纯放化疗无显著差异5。而研究表明术前治疗能够提高其手术的R0切除率。2010年Gillen等就1985年以来关于胰腺癌术前治疗的111 篇文章进行Meta分析显示，潜在可能切除的胰腺癌患者，术前放化疗治疗后可使33.3%的患者获得R0切除，且切除后其生存期与初始肿瘤可切除患者的生存期相近，5年生存率>20%6。2017年一项针对39项研究1458例胰腺癌患者的meta分析表明，术前治疗对于可切除胰腺癌无明显临床获益，但对于BRPC患者有明显生存获益7。上述回顾性分析表明BRPC患者可能是转化治疗的主要获益群体，转化治疗应该能够增加BRPC患者R0切除的机会，延长该类患者的生存期。
1.2 BRPC转化治疗价值
2014年一项回顾性研究报道，64例BRPC患者接受24周术前治疗，最终53例（83%）完成治疗，31例（48%）行手术治疗，其中27例R0切除，占手术总人数的87%，中位生存期较未手术的患者延长8个月（23.6个月VS 15.4个月），64例患者中仅2例因毒性反应未能完成术前治疗8。
Ferrone等的研究进一步证实了术前治疗能够延长BRPC患者的总生存。该研究一共入组了127例BRPC患者，其中40例接受FOLFIRINOX方案术前治疗，87例未接受术前治疗。结果发现接受术前治疗的患者肿瘤明显缩小，R0手术切除率达到92%；术后病理提示转化治疗组与未接受转化治疗组相比，淋巴结转移（35 %vs79 %）及神经侵犯（72 %vs95 %）明显减少9。
Kim等发表了一个的前瞻性研究的结果。39例BRPC病人，接受吉西他滨联合奥沙利铂化疗方案的同步化放疗，完成上述治疗的30例病人接受后续外科手术，其中24例病人切除肿瘤，中位生存期为25.4个月，未切除者为10.9个月10。
无论是回顾性还是前瞻性研究，都在一定程度上展现了转化治疗对BRPC的积极作用。综合多年研究结果，BRPC转化治疗的意义在于：（1）缩小肿瘤体积、降期，增加阴性切缘概率11；（2）术前放化疗患者更易耐受12；（3）降低肿瘤活性，减少术中转移，减少术后并发症；（4）预防远处转移的发生，提高长期生存13。
1.3 BRPC转化治疗的阻碍
BRPC转化治疗在一些临床研究中取得了进展，但是目前仍面临如下困扰：（1）如何确定BRPC患者群：虽然现在国际上对BRPC有确切定义，但是临床实际中面对具体病例仍难以把控。（2）无统一治疗标准：胰腺癌患者个体差异性大，患者对治疗的耐受性不尽相同。转化治疗方案、周期及剂量的选择尚无标准。（3）手术时机的选择：接受转化治疗的目的是为了能够进行R0切除手术，但是何时是最佳手术时机难以断定。（4）疾病进展：在转化治疗阶段，若治疗不敏感，不排除肿瘤继续生长并出现远处转移的可能性，使患者失去手术机会。
针对上述问题，靠单一诊疗模式难以解决，因各专科医生对疾病的认知和出发点不同，提出的治疗意见也有差异，易延误治疗时机，所以MDT的开展为其提供了新的解决方案。
2 MDT模式推进胰腺癌转化治疗的发展
2.1 MDT的起源与发展
随着对肿瘤生物学、治疗模式研究的不断深入，各学科逐步认识到单一治疗的局限性。20世纪90年代美国率先提出“多学科综合治疗”的理念，并逐步推广，目前MDT 治疗模式已被国内外肿瘤学界的多数学者所认同，被执行MDT的患者逐渐增多。MDT作为一种新型治疗模式，它的特点是针对某一特定病人，通过多学科讨论会形式，汇集各学科发展前沿最新成果、与会专家的医学经验及此病人的详细资料，综合考虑疾病分期、诊疗需要、经济状况、心理承受能力等诸多因素，权衡利弊后制定出更加科学、合理、规范的诊疗决策，并监督治疗方案的执行、定期评估疗效调整方案，从而保证病人利益最大化14。MDT模式所表现出的个性化，专业化、综合化等诸多优势使它在全世界范围内得到广泛关注和积极推广。
2017年德国Markus Lowes等对470例结肠癌患者参与MDT组及非参与组的治疗进行统计及数据分析，二者间对于化疗药物（p=0.0024）及靶向药物（p=0.0007）的选择有所不同；接受MDT讨论的患者接受新辅助治疗的几率更大（p=0.0056）15。由此可见，MDT参与到治疗过程中会带来不一样的诊疗思路，提供更多样化的选择。欧洲一组多中心数据表明，MDT 的有效率为55%～100%，平均86.3%，执行率为74%，不执行的原因是患者拒绝或出现病情变化以及治疗医师因素16。澳大利亚Nicole M.Rankin等作了一份关于MDT的调查，涉及MDT目的、组织、资源、讨论，工作量、证据运用、质量保障、患者参与度等诸多方面，评估MDT的优势。根据调查结果发现MDT的优势主要在于：（1）合作性；（2）平等参与性；（3）高质量讨论；（4）多学科融合；（5）病人获益；（6）教育性。患者及医生的共同参与能带来正确导向，最大限度使患者得到生存获益17。
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MDT模式在中国各肿瘤领域应用并取得进展，其中包括结直肠癌、胃癌、胃肠间质瘤等18。2011年，周逢强等回顾45例胃癌患者的临床资料，探讨MDT模式下新辅助化疗对胃癌手术过程和结果的影响。结果显示MDT组腹腔粘连发生率、腹腔积液发生率、潜在性癌性幽门梗阻发生率均明显低于非MDT组（P< 0. 05）；手术时间、出血量均少于非MDT组（P< 0. 05）；淋巴结清扫数目MDT组明显高于非MDT组19。在MDT模式下施行术前治疗较单纯手术治疗，患者手术耐受性更好，预后更好，肿瘤复发率更低。
2017年四川省肝胆胰脾外科通过MDT模式治疗晚期肝癌患者，灵活运用经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）、手术切除、免疫治疗、抗病毒治疗、多次微波消融、放射治疗等治疗手段。最终经过该模式治疗的晚期肝癌患者无瘤生存期达到5年多，并可以进行正常的生活和工作20。由此可见，MDT模式促进各种治疗手段的合理组合，为治疗提供更多可能。
MDT的产生与发展标志着当今肿瘤治疗对象已由“病”转移至“人”，突出个体差异，重视个体化治疗，以团队的力量为一人服务，通过多学科干预，系统治疗，为患者提供更多可能。这种模式也为推进BRCP转化治疗提供了更多的机会。
2.2 MDT在BRPC转化治疗中的作用
MDT模式的迅速发展及其在疑难恶性肿瘤中发挥的积极作用，也引起了胰腺癌领域的关注。2017年中国胰腺癌专家共识提出胰腺癌MDT主要包括胰腺外科、肿瘤内科、放疗科、麻醉科、影像科、病理科、超声科等科室共同组成。针对每例诊断为胰腺癌患者均应进行MDT讨论，共同制定诊治方案并贯彻始终，追踪治疗进展及患者预后21。由此可见胰腺癌治疗趋向于个体化、系统化、规范化。在这样的背景下，BRPC转化治疗发展遇到的困难也有望得到解决。
MDT在BRPC转化治疗中起到筛选患者、临床观察、数据采集、跟踪随访、全程监管的作用。通过MDT模式能够明确更多“可能切除”的胰腺癌患者，在全学科协作模式的监督下完成以转化治疗为基础的综合治疗，在这个过程中能够观察患者药物毒性反应，跟踪随访患者手术切除情况、生存情况，为BRPC转化治疗建立临床数据库，为BRCP转化治疗的发展提供强而有力的数据支持。
2.3 MDT不足之处
MDT的治疗模式具有无限的潜能，但其在国内还处于发展期。目前，MDT在国内面临的问题包括：（1）MDT理念未普及：在中国，MDT尚未成为一种深入人心的理念，外科、内科、病理和影像等学科的不同治疗理念往往会使得患者错失MDT的机会；（2）MDT团队未达到专业化：MDT需要一个专业化的团队，这要求每一位团队成员需掌握各自领域最前沿的诊疗方法，并具备丰富的临床经验；（3）医疗中心的支持力度不够大：MDT模式需在临床医疗机构提供必要的支持，才能持久的发展；（4）定期随访机制不完善：MDT获益情况未明确的其中一个重要原因是随访制度不完善，其直接导致MDT讨论后对患者病情的追踪不细致。因此，进一步普及MDT理念，在医疗中心的强大支持下，建立一个专业化的MDT团队，并且完善MDT的随访制度，是MDT健康发展的保障。
3展望
目前，胰腺癌转化治疗尚处于探索阶段。“可能切除”胰腺癌概念的提出和完善，亟需胰腺癌转化治疗的进一步规范和发展成熟。MDT模式能够最大限度地发挥各学科专长、加强学科协作，有利于转化治疗的临床实施和广泛开展，有利于建立临床数据库，有利于合理推动转化治疗的实施。通过MDT对胰腺癌患者制定精准的系统化、规范化和个体化治疗方案和流程，从而改善BRPC病人的预后具非常重要的意义。
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论文作者:周天朔#，陈晶#，李志伟*
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第10期
论文发表时间:2019/7/23
标签：患者论文; 胰腺癌论文; 模式论文; 手术论文; 肿瘤论文; 术前论文; 病人论文; 《医师在线（学术版）》2019年第10期论文;