中南大学 410000
摘要：含UbiA异戊烯基转移酶结构域1（UBIAD1，UbiA prenyltransferase domain containing 1），又名移行上皮反应基因1（TERE1，transitional epithelial response gene），为一种新发现的异戊烯转移酶，是vitaminK-2和CoQ10生物合成途径中的关键酶。最初UBIAD1被视为肿瘤抑制因子，与人类前列腺癌及膀胱癌等密切相关。随着研究的深入，其在细胞代谢和内环境稳定中的角色逐渐得到重视。近年研究发现UBIAD1除了具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，还有减轻神经变性和保护心血管系统的作用，与脂代谢紊乱､神经退行疾病以及心血管疾病等许多重大疾病密切相关。由于其在生命领域的特殊功能作用，目前UBIAD1已成为国际上生物医学研究的热点，本文将对UBIAD1的分子结构、作用及与多种疾病的关系进行综述。
关键词：UBIAD1；基因表达；生物学功能
Ubiad1 基因编码UbiA 类异戊烯转移酶结构域1 蛋白（UbiA prenyltransferase domain containing 1protein），广泛存在于脑，肝脏，血液，血管内皮，膀胱等各种组织中[1]。UBIAD1与其产物可以从多方面调控氧化应激、细胞凋亡和脂质代谢等，具有诱导肿瘤细胞凋亡，减轻神经变性和保护心血管系统的作用，是潜在的脑缺血神经保护剂。
1.UBIAD1的基因表达
Ubiad1 基因编码UbiA 类异戊烯转移酶结构域1 蛋白（UbiA prenyltransferase domain containing 1protein），又被称为Tere1 基因（Transitional epithelialresponse gene，移行上皮反应基因。2001 年，McGarvey 等人通过反转录方法（RT- PCR）首次发现并成功克隆得到一个全新的抑癌基因TERE1（transitional epithelial response gene 1，移行上皮反应基因）[2]。该研究团队采用荧光原位杂交（Fluorescence in situ Hybridization，FISH）技术找到这一基因在人类染色体上的精确位置（1p36.11- 36.33，介于两个微卫星标记D1S2667 和 D1S434 之间的区域）[3]。因其开放阅读框编码的蛋白含有 UBiA 类异戊烯转移酶结构域 1（UbiA prenyltransferase domain containing 1）而得名[4]。红凌博士于1998 年在美国研究模式动物果蝇全基因图谱时，首先发现并克隆了Ubiad1 基因在果蝇的同源基因，命名为heix（黑血点，Heixuedian，原名L（2）35Fc）[5]。Ubiad1与果蝇的heix基因有55%的同源性。
2.UBIAD1蛋白的功能
2.1作为生物合成酶
UBIAD1为一种新发现的异戊烯转移酶，是vitaminK-2和CoQ10生物合成途径中的关键酶。Nakagawa et al发现UBIAD1 是人体中的MK-4 生物合成酶。Nakagawa et al运用RNAi技术敲低人体细胞中的UBIAD1，发现用氘标记的vitamin K 衍生物不能转变成Mk-4-d7，为了确定UBIAD1 是一种生物合成酶，他们杆状病毒将UBIAD1 转入昆虫细胞，发现氘标记的Vitamin K 衍生物可以转变成MK-4- d7，运用2H-NMR 识别转变成的MK-4- d7[6]。而且TERE1（UBIAD1）合成MK-4 的能力不受其拮抗剂华法令（warfarin）的影响。在老鼠的多种组织中均有发现，是一个广泛表达基因[7]。
2.2抗肿瘤作用
UBIAD1 是人体中一类重要的蛋白质，与膀胱癌和前列腺癌的发病有关，最近研究发现 UBIAD1 蛋白在浸润性肿瘤细胞代谢中起着作用[8]。在两种不同的人类转移细胞癌细胞系中转染含有 UBIAD1 开放阅读框的质粒和空载质粒，用苔盼蓝染色检测发现转染含有 UBIAD1 开放阅读框的质粒的细胞与转染空载质粒的细胞相比细胞死亡率并没有增加。但是在 J82 和1376转移细胞癌中转染含有UBIAD1 开放阅读框的质粒能够抑制细胞的增殖，抑制率为 80-90%。
通过半定量 RT-PCR（semi-quantitative RT- PCR）研究发现，在前列腺癌组织中UBIAD1 基因转录本显著降低，并不是完全不表达。将 UBIAD1 基因转入到前列腺癌细胞系 PC-3 和 LNCaP 中，发现能够降低细胞的增殖。转染了 UBIAD1 基因 PC-3细胞与转染了空载质粒的相比，处于 S 期的细胞从 33.7%减少到14%，处于 G1期的细胞从52.6%增加到82.4%，处于G2/M 期的细胞从 13.7%减少到4.5%。结果提示UBIAD1具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
2.3调节氧化应激
UBIAD1催化合成CoQ10和vitamin K。其中CoQ10即泛醌，是体内唯一合成的脂溶性抗氧化物质[9]。其作用是调节线粒体膜呼吸链活性。近期通过质谱实验发现UBIAD1 是高尔基复合体中参与CoQ10生物合成的异戊烯转移酶。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在高尔基体UBIAD1介导合成的CoQ10被定义为“非线粒体型”CoQ10，与线粒体CoQ10共同构成了CoQ10池[10]。研究发现由UBIAD1 介导的辅酶Q10 生成对脂质过氧化中质膜的氧化还原信号和保护发挥非常重要作用。
另一产物Vitamin K‐2（又名甲萘醌），早期研究发现其可以促进UBIAD1激活氧化应激ROS/RNS信号，生成NO，提升线粒体跨膜电位及增加耗氧，调节脂质代谢的功能[11]。
2.4调节脂质代谢，抑制细胞凋亡，保护神经功能
研究发现TERE1（UBIAD1）能降低细胞内胆固醇含量，而高胆固醇可影响脂阀生长信号AKT等，加重脑缺血损伤。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶（Akt）信号通路是必不可少的细胞存活信号通路，和脑缺血期间的细胞凋亡关系极为密切，Akt在其中发挥着非常重要的作用。PI3K激活后所得的Akt能够通过磷酸化Bad与Caspase-9等下游底物发挥抗凋亡、促生存等生物学效应，是决断细胞增殖或凋亡的重要开关。
同时激活的Akt可以直接调节eNOS活性，影响NO合成，维持心血管系统稳态。另外我们推测UBIAD1可通过eNOS介导类似神经保护作用，eNOS合成的NO可以清除ROS，抑制血小板聚集，舒张血管减轻缺血损伤，保护血脑屏障减轻炎症反应[12]。从而在脑缺血时发挥神经保护作用。提示UBIAD1可能通过影响PI3K/Akt通路发挥作用。
小结：
UBIAD1及其产物在调节细胞增殖与凋亡、氧化应激、胆固醇与脂质代谢中发挥重要作用，而这些与脑缺血再灌注的损伤机制密切相关，提示我们UBIAD1及其产物是潜在的脑缺血神经保护剂。另外我们推测UBIAD1可能通过影响PI3K/Akt通路发挥作用。本文主要探讨UBIAD1及产物在神经保护作用中的意义及可能作用机制，为其早日应用于脑血管疾病的治疗打下基础。
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作者简介：第一作者：吴春芳；通讯作者：胡治平单位：中南大学，邮编：410000。
论文作者:吴春芳,胡治平
论文发表刊物:《健康世界》2015年18期
论文发表时间:2016/3/1
标签：基因论文; 细胞论文; 戊烯论文; 作用论文; 转染论文; 质粒论文; 发现论文; 《健康世界》2015年18期论文;