克拉玛依市中心医院药学部 新疆克拉玛依 834000
摘要：目的 探讨临床药师在药品不良反应（ADR）监测工作中的工作思路和技巧。方法 临床药师通过参与查房，关注药品不良反应（ADR），协助医师调整用药方案，提供药物不良反应信息、开展药品不良反应咨询、患者用药教育等方式开展药物不良反应相关的药学服务。结果 临床药师在临床实践中，能够发现与药品不良反应相关的问题，协助医生合理选择和使用药物，显著提高了患者的用药依从性和安全性，减少了药品不良反应的发生。结论 临床药师能够通过在药品不良反应监测中的药学服务和临床实践，为患者的安全、合理用药提供保障。
关键词：临床药师；药品不良反应；监测；药学服务实践
Pharmaceutical Care Practice of Clinical Pharmacists in the Monitoring of Adverse Drug Reaction Zhu Chunmei，
Wu Min，Peng Xueqin（Department of Pharmacy，Central Hospital of Xinjiang Karamay，Karamay 834000，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To discuss the work ideas and skills of clinical pharmacists in the monitoring of adverse drug reaction.METUODS：Clinical pha- rmacists by clinical rounds，attention of adverse drug reactions，Assisting physician to adjust drug design，ADR information services，ADR consultations，patients' drug education and other forms to carry out clinical work.RESULTS：In clinical practice，clinical pharmacists could identify problems associated with adverse drug reactions，assisted doctors in choosing and using drugs rationally，thus Significantly improving the patient's medication compliance and safety，reducing the incidence of adverse drug reactions.CONCLUSION：Pharmacist by pharmacy service and clinical practice has provided a guarantee for patient safety，rational use of drugs．
KEY WORDS Clinical pharmacist；Adverse drug reaction；Monitoring；Pharmaceutical care practice
药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应［1］。有数据显示，我国每年约19.2万人死于ADR，约250万人因ADR而需要住院治疗［2］，因此药物临床使用的安全性也更加引起人们的关注。我院现有9个专业的专职临床药师，自2006年起就坚持参与临床查房、会诊和疑难危重病例讨论等临床药学工作，为药品不良反应上报和监测的主体人群，本文就临床药师在临床ADR监测中的药学服务和实践经验进行回顾性分析，以期为临床安全合理用药提供参考。
1.工作切入点
1.1参与查房，关注药物ADR，辨析患者病因
临床药师参与查房，根据患者临床症状和用药病史，判断患者不适症状是否为药品不良反应引起，协助医生进行药物治疗方案的调整，及时停药或减量，从而保证患者的用药安全
例1，患者，男，56岁，以“类风湿性关节炎”收住入院，1年前曾给予来氟米特、雷公藤、白芍总苷、依托考昔等治疗，患者关节疼痛症状较前缓解。患者全身多关节时有疼痛。近1年患者消瘦明显，1年体重减轻约12公斤，检查提示肿瘤标记物：CA199偏高，完善检查后未见明显肿瘤病灶，现消瘦原因不明待查。
案例分析：患者1年前开始服用来氟米特片，也是近一年出现消瘦症状，在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率≥3%的不良事件包括：体重减轻，患者消瘦原因和用药时间有关联，故临床药师判断可能为来氟米特引起的药物不良反应，故停药，停药后观察，后期随访，患者体重逐渐增加。
例2，患者，女，44岁，以“干燥综合征”收住入院，患者于2周前出现颜面部红斑，伴瘙痒，医生考虑为血管炎症状，经临床药师询问病史及用药史，患者于1月前加用羟氯喹片和强的松片，大约2周后面部开始出现红斑，后期红斑逐渐加重并伴瘙痒，临床药师指出可能为羟氯喹片皮肤反应，建议停药，换成其它免疫抑制剂和免疫调节剂，经对症治疗后，患者颜面部红斑，伴瘙痒逐渐好转。
例3，患者，男，42岁，以“间断乏力3年余，腹泻4天”为主诉入院。临床诊断：1移植肾功能不全 肾移植状态 2.肾性高血压 3.腹泻，入院后予抗排异、降压、止泻等治疗，大便常规阴性，腹泻症状改善不明显。
案例分析：药师参与查房，根据患者目前使用药物，临床药师指出，氯沙坦钾和螺内酯，吗替麦考酚酯片和他克莫司易引起腹泻不良反应［3］，考虑患者目前移植肾状态及肾功情况，临床药师建议停用氯沙坦钾和螺内酯，2天后腹泻症状缓解。
1.2 重视特殊患者的用药
药师应特别关注如心功能衰竭、肾功能衰竭、肝功能不全、糖尿病、高血压。等各种疾病状态下用药的患者。尤其是肾功能衰竭时，许多以原形经肾排泄的药物因排泄减少导致血药浓度成倍增加［4］。
例4，患者，女，78岁，汉族，以“发现血糖高30余年，胸闷，气短2天”为主诉入院。诊断：1.2型糖尿病性肾病 2型糖尿病 慢性肾衰竭5期 2.冠状动脉粥样硬化性心脏病全心衰 心功能Ⅳ级，患者入院后降压、降糖，纠正心衰等治疗，使用前列地尔小壶滴入，心衰控制不佳，临床药师审核医嘱，指出患者因心功能Ⅳ级，不适宜用前列地尔，故停药，停药后经综合治疗心衰纠正。
案例分析：前列地尔虽有保护心肌细胞，加强心肌收缩力和舒张力等正性作用，但严重心衰患者心肌细胞对前列地尔的反应性可能会很差，同时前列地尔轻度扩张外周血管，有引起低血压的潜在可能性［5］，会影响有效循环血量，此患者冠状动脉粥样硬化性心脏病全心衰 心功能Ⅳ级，使用前列地尔有可能加重心衰，故此患者不适宜选用前列地尔注射液。
例5，患者，男，36岁，彝族，以“乏力、伴尿中泡沫增多6年，胸闷伴咳嗽3周”为主诉入院，诊断：1.慢性肾脏病5期肾性贫血肾性高血压3.高尿酸血症4. 高脂血症，患者有高脂血症病史，长期使用瑞舒伐他汀钙片，但随着患者肾功能的进一步进展，发展至慢性肾脏病5期，而瑞舒伐他汀钙片对严重肾功能损害的患者禁用，临床药师建议换用阿托伐他汀钙。
案例分析：瑞舒伐他汀钙片对严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加9倍，故重度肾功能损害的患者禁用所有剂量，且对血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约50%，血液透析可能没有明显疗效，因此患者慢性肾脏病5期，不适宜选用此药。此患者建议选用阿托伐他汀钙是因为 肾脏疾病既不会对阿托伐他汀钙的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以对严重肾功能损害患者可以使用且无需调整剂量。
1.3 了解与掌握患者的既往史和用药史
患者入院后，着重了解与掌握患者的既往史和用药史，确定患者是否有药物过敏史或曾用药物是否有不良反应史，既往病史是否对考虑使用药物有禁忌或慎用，从而可以更加合理有效地调整药物治疗方案。
例6，患者，男，58岁，诊断为“高血压性肾病、慢性肾脏病3期，2.高血压病（3级极高危组）3.高尿酸血症”，有磺胺过敏史，入院后医生预给予拜新同+海捷亚+比索洛尔降压治疗，临床药师建议海捷亚改用科素亚治疗。
案例分析：此患者有磺胺过敏史，海捷亚为氯沙坦钾氢氯噻嗪的复合制剂，氢氯噻嗪与磺胺类药物有交叉过敏反应，故海捷亚禁用与对磺胺类药物过敏的患者，且氢氯噻嗪可竞争性抑制尿酸排泄，而氯沙坦钾可降低尿酸，故综合患者过敏史和病史选用单药氯沙坦钾更适宜。
例7，患者，女，67岁，汉族，以“间断畏寒伴全身皮疹、关节疼痛20天。”为主诉入院，入院诊断：1.蛋白尿2.过敏性紫癜3.2型糖尿病4.高血压病，针对过敏性紫癜皮肤科会诊给予复方甘草酸苷片50mg/次，3次/日，临床药师指出患者有血钾偏低病史，此次血钾3.42mmol/L，复方甘草酸苷片对低钾血症患者不宜给药，但医生考虑患者血钾偏低不大，可予以同时补钾治疗观察，但患者6天后复查血钾3.40mmol/L，故予以停药。
案例分析：复方甘草酸苷片其中一重要的副作用为低钾血症［6］，因其活性成分之一甘草次酸的分子结构与醛固酮相类似，可模拟醛固酮发挥肾上腺盐皮质激素样作用。另外甘草次酸能通过竞争性抑制醛固酮在肝脏内的代谢和抑制其代谢过程中的多种酶，延长醛固酮的作用时间，从而增强其“保钠排钾”的作用，促进集合管排泄钾，引起低钾血症，若患者本身为低钾状态，可加重其作用，临床表现可表现为食欲缺乏，腹胀，恶心，肌无力和发作性软瘫，甚至出现各种心律失常和传导阻滞等临床症状。
1.4 关注药物相互作用
在治疗多系统疾病的过程中，常常需要多种药物联合应用，由于药物的合并使用有可能会发生体外或体内的相互作用，临床药师既要了解不同药物联用时，由于综合作用产生的疗效，还应考虑其相互作用导致的ADR发生的可能性增加［7］。
例8，患者，男，80岁，以“肾病综合征、高血压病（3级--极高危）”入院，入院后给予缬沙坦胶囊、福辛普利片降压、降尿蛋白治疗，血压最高180/70mmHg，临床药师建议停用代文胶囊，加用络活喜片。
案例分析：ACEI与ARB均通过阻断RAAS系统来实现其临床效应，ACEI 或 ARB除具有降低血压作用外，还有减少尿蛋白和延缓肾功能恶化的肾脏保护作用。ACEI和ARB制剂治疗时，均有增加发生肾功能障碍指征的危险，包括血尿素氮升高，血清肌酐和钾升高的不良反应，2014年JNC8成人高血压治疗指南操作方法中已经明确指出ACEI和ARB不应联合使用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆2008年美国心脏病协会（ACC）公布了全球迄今为止规模最大的ONTARGET研究，ACEI与ARB联合治疗组不但不能产生协同保护作用，反会增加不良反应，特别是低血压和肾脏损害，故此患者缬沙坦和福辛普利联合使用不适宜。
例9，患者，男，85岁，患者因腰疼服用万通筋骨片后出现间歇性上腹烧灼样疼痛，与进食无明显关系，间断解褐色糊状便，伴烧心、纳差、乏力，未引起注意，因腰部扭伤服用英太青，4天后开始自觉乏力明显加重，出现活动后胸闷、气喘，无咳嗽、咳痰，入院门诊，查血常规：白细胞14.87×109/L，中性粒细胞百分比82.40%，血红蛋白81.00g/L，血小板计数240.00×109/L，粪便隐血试验阳性。以“上消化道出血”收入。予禁食水、停用万通筋骨片，英太青，给予奥美拉唑抑酸止血对症治疗，3天后，大便转黄，出血停止。
案例分析：此案例中万通筋骨片可祛风散寒，通络止痛，虽然说明书中不良反应为尚不明确，但不能说明中成药就没有不良反应，此患者服用后有上腹烧灼样疼痛，本身就有胃肠道不适症状，在后期又使用非甾体抗炎药双氯芬酸钠，其常见的不良反应就为胃肠道反应：表现为胃不适、腹痛、烧灼感、反酸、纳差、便泌恶心等，其中少数患者可出现溃疡、出血、穿孔。故两药合用引起胃肠道出血的不良反应几率就增加，有些疾病尤其是现在人员老龄化和疾病的多样化，需多种药物合并使用，因此需要让患者了解到这一点，使用多种药物过程中对可能发生的不良反应要注意观察，在就诊时及时告知医务人员，医师可根据患者合并用药情况选择药物治疗方案，并定期复查监测相关指标。
1.5 纠正药物的不合理应用
引发ADR除药品原因、患者个体差异外，还与临床不规范用药，如超适应症、用法用量不规范、禁忌症用药、儿童、老年人用药不规范等问题密切相关，如静脉点滴需要注意滴速的药物如左氧氟沙星、肾康注射液等滴速过快等；对药物使用过程中未考虑患者的肝肾功能及年龄因素等。
例10，患者，男，81岁，汉族，以“胸闷、气短1天”为主诉入院。诊断：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病2.2型糖尿病3.肺部感染，根据病情，给予莫西沙星注射液静点，患者第一天静点过程中静点穿刺处出现轻微瘙痒，静点完后瘙痒症状消失，第二天静点过程中出现同样症状，告知临床药师，建议调慢莫西沙星注射液滴速，瘙痒症状减轻。
案例分析：根据中国健康受试者心脏所能耐受的输液速率以及国内Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的结果，推荐盐酸莫西沙星氯化钠注射液的输液时间应为90分钟。（国外推荐0.4g莫西沙星静脉给药的输液时间应大于60分钟。），此患者静点速率过快，易发生不良反应，调慢低速，患者不适症状逐渐减轻。
例11，患者，女，69岁，维吾尔族。以“反复浮肿2年，伴纳差、乏力1月”为主诉入院。诊断：1.2型糖尿病性肾病2.慢性肾脏病5期 肾性贫血 代谢性酸中毒3.2型糖尿病 4.高血压病（3级-极高危组）控制血压、血糖，促进消化，防止微小血栓，促进代谢等治疗，患者因2型糖尿病、2型糖尿病性肾病自2016.11.6开始间断服用阿卡波糖片50mg/次，一日2次，2017.02.03患者感纳差症状明显，食欲差，厌食油腻，同时全身乏力症状明显，近1周出现加重，且伴双下肢轻微水肿，2017.02.08入院治疗，入院后考虑患者不适症状，除外病情变化，临床药师考虑可能为阿卡波糖片的不良反应，且入院后复查患者肾功尿素氮38.20mmol/L，肌酐783.00μmol/L，已出现肾功指标上升，不适宜再使用阿卡波糖片，2017.02.09故停用此药。停用后给予速尿注射液利尿，达吉胶囊对症处理治疗，2017.02.15患者无明显浮肿，纳差、乏力症状改善明显，不适症状逐渐减轻，予以出院。
案例分析：阿卡波糖对严重肾功能损害（肌酐清除率＜25ml/分钟）的患者禁用，患者肾功尿素氮38.20mmol/L，肌酐783.00μmol/L，病情已进入慢性肾脏病5期，阿卡波糖很可能在体内蓄积，引起相关不良反应：如胃肠道、血管异常反应，故此患者根据其病情发展不适宜再用阿卡波糖片降糖治疗。
1.6 提供药物ADR信息，优化治疗方案
临床药师具有相对医师更全面的药学知识，除了关注药物的临床疗效，药师通过关注和提供药物ADR信息发布，结合临床医学和药学知识，监测疗效和不良反应，从而制定更加安全有效的治疗方案。
例12，患者，男，56岁，以“反复胸闷、乏力2年，加重1周” 为主诉入院，诊断：1.2型糖尿病性肾病、慢性肾脏病5期（尿毒症）2.肺部感染、双侧胸腔积液3.冠状动脉粥样硬化性心脏病、左心功能不全、心功能Ⅲ级，患者入院出现心慌，胸闷、胸骨后疼痛明显气喘，心电监护示心率135次/分，律绝对不齐，肺部听诊：双肺可闻及细湿罗音及喘鸣音，立即行心电图检查示：心房颤动。N末端B型脑钠肽前体29000pg/ml。提示患者存在严重心功能不全，尿毒症患者合并有心力衰竭，易诱发出现严重心律失常，甚至出现心搏骤停表现。因患者存在肺部感染，医生考虑应用莫西沙星注射液，临床药师建议换用加酶抑制剂或碳青酶烯类抗菌药物。
案例分析：患者为老年患者，反复住院，有反复的肺部感染，因莫西沙星对肾功能衰竭患者无需减量，并且抗菌谱针对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性，并且对β-内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌亦有效，医生考虑选用肾毒性小的莫西沙星抗感染，但根据2016年7月26日FDA更新氟喹诺酮类药品标签和加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险通告［8］，莫西沙星对心脏延迟整流钾电流有抑制作用，因此导致QT间期延长，莫西沙星在致心律失常的条件（如：严重的心动过缓或急性心肌缺血）存在时应慎用，患者心电监护示心率135次/分，律绝对不齐，心电图检查示：心房颤动。患者尿毒症合并有心力衰竭，易诱发出现严重心律失常，故药师建议换用选用其他抗菌药物。
例13，患者，女，79岁，以“乏力纳差3年余，发热1天”为主诉入院。诊断：1.肺部感染2.高血压性肾病、慢性肾脏病5期、肾性贫血3.高血压病3级-极高危组、高血压性心脏病、心功能Ⅲ级4.骨质疏松5.全身性骨关节炎6.脑出血后遗症偏瘫7.混合性焦虑和抑郁障碍8.中枢性病理疼痛9.器质性精神障碍，患者有下肢疼痛，加用塞来昔布胶囊止痛治疗，临床药师指出对于心脏病患者或存在心脏病风险因素的患者而言，使用NSAIDs后发生心脏病或脑卒中的几率将高于无风险因素的患者，对于重度心力衰竭患者禁用，若此患者疼痛不能耐受，可在疼痛时临时使用盐酸曲马多缓释片或氨酚羟考酮片。
案例分析：国家食品药品监督管理总局发布药物警戒快讯《美国加强非甾体类抗炎药物心血管安全性警告》中指出使用NSAIDs可引发心脏病发作或脑卒中风险，这两种风险均可导致死亡，FDA建议：NSAIDs的整个用药过程中，患者和医护人员应对心脏相关副作用保持警惕。患者一旦出现胸痛、呼吸短促或呼吸困难、一个部位或身体一侧无力或口齿不清中任何一种症状，应立即就医，使用NSAIDs还可导致心力衰竭风险加大［9］。此患者为高血压性心脏病，心功能Ⅲ级使用塞来昔布胶囊风险较大，故建议可换用盐酸曲马多缓释片或氨酚羟考酮片对症止痛治疗。
1.7 重视患者用药教育，提高药学监护质量
临床药师在临床实践中可根据不同的患者、不同疾病和使用不同的药品，向患者介绍特定药品可能出现的主要不良反应，包括如何预防和尽可能减少不良反应的发生，发生不良反应时应如何应对，从而对患者进行安全用药指导，提高患者的依从性和药物疗效。
例14，对高血压服用硝苯地平患者，可出现面部潮热、头痛、脸红等硝苯地平常见的不良反应，资料显示约有5％患者在服用硝苯地平后会出现这种副反应。一般来说，大多数患者的症状轻微，可以忍受，无需替换药物，经过一段时间后会产生耐受性，其症状自然减轻与缓解，若不能耐受可调整用药；而在临床也可见长期服用硝苯地平降压患者引起牙龈增生［10］，因此在患者教育中嘱咐患者在使用硝苯地平过程中要注意口腔卫生，若发生牙龈增生，首先是停用可能有影响的药物，最好更换为其他类型降压药，无法停药的患者，最好采用联合用药，减少单药用药剂量，也能一定程度减少其发病率。此外引起头痛的常见药物还有硝酸甘油或双嘧达莫，在用药教育中叮嘱患者治疗剂量时不良反应轻而短暂，长期服用最初的副作用多消失。
例15，患者，女，70岁，汉族，诊断：1.2型糖尿病、糖尿病肾病2.高血压病（3极高危组）3.冠状动脉粥样硬化性心脏病，予以特拉唑嗪4mg口服q.d；拜新同控释片30mg口服q.d降压治疗，患者自诉会经常头晕，一般从床上坐起或下地会发生，临床药师考虑为特拉唑嗪体位性低血压引起的不良反应，建议特拉唑嗪可睡前服用，减少体位性低血压的发生。
1.8 宣传合理用药知识，提高医护人员ADR防范意识
临床药师利用核心药学和医学杂志及网络资源，对药物不良反应警示进行收集整理，通过多种途径发布药品ADＲ信息，加强对医护人员的ADＲ信息通报，建立ADＲ网络上报平台，对国家监测品种以及发生多例相似的ADＲ或严重的ADＲ进行调查分析，并给予临床反馈意见；开展临床业务培训：如常见药物特殊溶媒的规定及合理应用，需避光使用药物，要求滴速的特殊药物，盐酸胺碘酮注射液的注意事项及静脉炎的预防，阿片类镇痛药的不良反应预防和处理，为临床提供目前国家或本省、市药品监督管理局通报的关于重点药品的不良反应、主要的联合用药导致的不良反应信息等，为临床安全合理使用药物提供信息支持，使医生和护士掌握药品的正确用法用量、注意事项、不良反应，减少药物的潜在损害。
2.体会
总之，临床实践是药师学习、提高用药能力的最佳途径，临床药师利用自己的药学知识和临床实践相结合，重点关注治疗药物监测，特殊患者的药物剂量调整，重视药物使用中的相互作用和配伍禁忌，准确判断不良反应与药物或疾病的相关性，找出引起不良反应的原因，协助医生进行药物治疗方案的调整，提高患者的用药依从性和对药品不良反应的认识，进一步减少ADR的发生、降低ADR的危害，充分体现药学监护和药学服务的价值，从而保障患者安全、合理、有效地使用药物。
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论文作者:朱春梅,吴民,彭雪芹
论文发表刊物:《健康世界》2018年3期
论文发表时间:2018/4/18
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