杨幸华
（广东省工伤康复医院脊髓损伤康复科 广东 广州 510440）
【摘要】目的:探讨A型肉毒毒素对脊髓损伤患者下肢反射性痉挛及痉挛性疼痛的疗效。方法：对8例脊健损伤后存在反射性痉挛并口服巴氯芬及常规物理治疗无效的患者,进行A型肉毒毒素多点肌肉注射治疗,疗效结局以治疗前后痉挛肌肉的改良Ashworth分级、24小时自发牵张反射的发生频率、痉挛性疼痛视觉模拟评分（VAS）及夜间因痉挛抽搐致醒次数评价。结果:注射后10天所有被注射肌肉(10%)的改良Ashworth评分呈下降趋势，24小时自发牵张反射发生次数减少、痉挛性疼痛视觉模拟评分（VAS)降低，夜间因痉挛抽搐致醒次数减少；未发现不良反应。结论:A型肉毒毒素可有效减轻慢性脊髓损伤患者双下肢痉挛性反射及痉挛性疼痛。
【关键词】 A 型肉毒毒素; 脊髓损伤; 痉挛
【中图分类号】R681 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0186-03
痉挛是脊髓损伤患者常见并发症，大于80%的脊髓损伤患者存在痉挛[1]。脊髓损伤患者下肢痉挛除肌张力升高外，通常还伴有腱反射亢进、髌踝阵挛、屈伸或过伸反射亢进[2]，严重者产生疼痛[3]、不适感及对睡眠和日常生活如转移、会阴护理等造成影响，迫需解决。A型肉毒毒素已广泛应用于治疗神经系统多种运动障碍，并且已成为治疗局限性肌张力障碍的首选药物，如脑损伤后局部痉挛、书写障碍和痉挛性斜颈等[4～6]。国外也有学者将其用于脊髓损伤后痉挛状态的治疗，但对慢性脊髓损伤后严重痉挛患者的大剂量肉毒毒素注射治疗鲜有报道。本研究主要探讨A型肉毒毒素对慢性脊髓损伤患者严重双下肢痉挛，尤其是痉挛性牵张反射及痉挛性疼痛的疗效。
1.临床资料和方法
1.1 一般资料
8例患者均为2011年4月～2015年12月广东省工伤康复医院住院的脊髓损伤患者，其中男性7例，女性1例；年龄24～65岁，平均40±13.03岁。颈段脊髓损伤6例，胸段脊髓损伤2例；ASIA分级A级4例，B级2例，C级2例。病程0.5年～12年，平均3.99±4.44年。
纳入标准：①经MRI确诊为完全或不完全性脊髓损伤患者；②双下肢存在肌痉挛并痉挛性牵张反射，24小时屈曲反射和/或过伸反射发生的次数大于16次，影响患者日常生活或睡眠，或导致疼痛等明显不适；③常规物理治疗及药物抗痉挛治疗最少1个月以上无效，停用药物1周以上；④患者知情同意， 并愿意接受肉毒毒素肌肉注射治疗。
排除标准：①排除生命体征不平稳或存在认知障碍患者；②严重泌尿系感染患者；严重便秘、压疮、结石未治愈或解除患者；下肢严重骨折未愈合患者；③拒绝签署知情同意书患者。
1.2 方法
1.2.1患者入院后进行常规检查、评估及包括运动、作业、理疗、巴氯芬等的综合康复治疗，常规康复护理方法：避免诱发肌痉挛的因素(如寒冷、疼痛、泌尿系统感染、便秘、被动活动时用力过度等)，采取抗痉挛的良姿体位等。
1.2.2靶肌及位点选择：根据患者主要的痉挛肌群和牵张反射发生情况决定治疗肌肉及位点。确定患者牵张反射的类型，屈曲反射为主的患者主要注射内外侧腘绳肌、腓肠肌，过伸反射为主的患者主要注射股四头肌、比目鱼肌、腓肠肌。部分内收肌张力明显升高并影响护理的患者增加注射股内收肌群。
1.2.3 注射方法：采用保妥适注射用A型肉毒毒素（BTX-A），用生理盐水，按100U/4ml的比例进行稀释，用1ml注射器分装。选取靶肌肉的肌腹部位分点注射，每个注射位点注射0.5～1ml，每块肌肉注射2～6点，每块靶肌肉注射50～150U，每次先注射一侧下肢，单侧肢体注射总量为400～600U；5～7天后注射另一侧下肢。先后两次双侧肢体注射总量800～1200U。
1.2.4疗效观察指标：改良的Ashworth量表（因所有患者治疗前后评估的肌群肌张力评分均≥2，故以数字2～4表示）、24小时自发牵张反射发生次数、痉挛性疼痛视觉模拟评分（VAS)、夜间因痉挛抽搐致醒次数。每项指标均测量3天取均值。
1.2.5采用用SPSS 12.0处理数据，均进行秩和检验。
3.结果
双侧下肢注射后1周肌张力有下降趋势，24小时自发牵张反射发生次数减少(P<0.01)、4例患者痉挛性疼痛视觉模拟评分（VAS)降低(P<0.01)、3例患者夜间因痉挛抽搐致醒次数减少(P<0.01)。结果见表2。11例患者均未发现明显不良反应 。
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4.讨论
痉挛是中枢神经系统损害后出现的肌肉张力异常增高的症候群，是一种由牵张反射兴奋性增高所致的、以速度依赖的紧张性牵张反射亢进为特征的运动功能障碍。临床上痉挛多见于脑卒中、脊髓损伤、脊髓病变、脑瘫和多发性硬化症等。脊髓损伤患者下肢痉挛除肌张力升高外，通常还伴有腱反射亢进、膑踝阵挛、牵张反射亢进，严重者产生疼痛、不适感[7-8]。夜间痉挛抽搐可能致醒影响睡眠；日间转移时发生痉挛反射也可能增加跌倒风险强。
脊髓损伤后痉挛性疼痛的发生机制可能有：肌肉痉挛时能压迫自身血管造成缺血状态，同时，肌肉发生不均等收缩，某一部分收缩过强引起疼痛。此外，中枢损伤后会出现神经环路的改建、胶质细胞与神经元互相作用变化、炎症介质与神经递质量变等，这将导致神经中枢抑制与兴奋的失衡，以及下行调节信号的改变[9-10]。脊髓损伤后，大量兴奋性氨基酸的释放可能引起抑制性中间神经元凋亡[11]，钠通道上调、活性氧化合物等也都能造成痛觉过敏、自发疼痛或对外周刺激的反应过强[10]，进而导致痉挛时出现明显痛觉。
痉挛的预防包括去除促使痉挛恶化的因素，如寒冷、疼痛、泌尿系统感染、便秘、关节挛缩、被动活动时用力过度等[12]；采用适当的体位，避免肌紧张发生。这些是减少诱发异常反射和减轻痉挛的重要措施，但并不能治疗痉挛。目前痉挛的治疗方法主要有：正确的康复护理、物理因子治疗、运动治疗、药物治疗、神经溶解技术及手术神经切断等。这些方法虽然能起到部分治疗效果，但有效性和可操作性等方面都存在各自的缺陷。临床上常用于治疗脊髓损伤后痉挛的药物，如巴氯芬、替扎尼定等，长期服用有一定副作用并且对部分严重痉挛、尤其是牵张反射明显伴痉挛性疼痛的患者往往疗效欠佳。也有报道行选择性神经显微切断术治疗痉挛,但仅仅能对部分肌群有缓解，对广泛严重痉挛及痉挛性牵张反射作用不大。巴氯芬髓鞘内注射对缓解脊髓损伤严重痉挛有一定疗效，但在国内未能开展[13]。
A型肉毒毒素（Botulinum toxin Type A,BTX-A）是一种锌肽链内切酶，可选择性地作用于外周胆碱能神经末梢，主要是运动神经末梢神经肌肉接头处，抑制刺激性及自发性乙酞胆碱神经介质的传递阻断后，肌肉发生失神经支配现象，肌张力降低，肌肉痉挛缓解，肉毒毒素还可抑制神经肌肉接头处a运动神经元传递,引起横纹肌过度活动减弱,也可抑制肌梭丫神经元传递，降低反射亢进,从而改善痉挛的各种症状[14]。
有学者通过实验推断，肉毒毒素对于梭内肌的麻痹作用亦能有效抑制牵张反射[14]。此外，肉毒毒素可能被逆向运输至中枢神经系统，通过调节P物质和脑啡肽的表达，起到缓解疼痛的作用[15]。Wissel J[3]等对于它的止痛作用做了进一步的调查后证实肌肉内注射肉毒毒素A可有效缓解痉挛造成的疼痛。此外，也有部分学者把肉毒毒素用于治疗神经性疼痛并取得疗效[16-18]。
本研究中的8例患者，均排除所有使痉挛恶化的因素，经过综合物理治疗和药物治疗，仍存在严重痉挛，部分患者导致痉挛性疼痛及影响睡眠。行肉毒毒素肌肉注射后，患者肌张力呈下降趋势，24小时自发牵张反射发生次数减少，原有痉挛性疼痛的患者疼痛明显减轻，夜间因痉挛抽搐致醒次数也减少。表明BTX-A对慢性脊髓损伤患者痉挛性疼痛、痉挛性牵张反射有治疗作用，并间接降低因痉挛性疼痛和牵张反射导致的夜醒次数及转移摔倒风险。文献报道肉毒毒素起效时间一般为3～7天，维持约3个月[19]。本研究中患者行肉毒毒素注射10天后评估全部显效。但因患者注射后不久出院，无法随访疗效维持情况。
本研究中每例患者均存在双下肢严重痉挛，需注射的肌群较多且下肢肌肉容积较大，而指南建议每次注射的全身最大总剂量为400～600U[20]，故本研究中每例患者肉毒毒素总量800～1200U，分两次注射（相隔5天），每次400～600U。注射后所有患者均无出现不适。但临床应用中需考虑高剂量BTXA注射所需的较高费用以及治疗效果的可逆性，应综合患者痉挛严重程度、对生活影响大小、意愿性和经济条件等因素决定是否应用。本研究中所有患者均存在严重痉挛性反射，影响日常转移等活动，4例患者痉挛性疼痛明显，3例患者因痉挛影响睡眠，均因工伤保险支付或家庭环境较好能承受注射经费。其中2例患者1年后分别先后再入院要求再行肉毒毒素注射缓解双下肢痉挛。
本研究显示A型肉毒毒素能减轻慢性脊髓损伤患者双下肢痉挛性反射及痉挛性疼痛，并且注射操作过程简单，患者痛苦少，无不良反应，方法安全有效。但因本研究样本量较少，对注射靶肌肉的选择、注射最佳剂量等方面仍需大样本实验以进一步研究确定。
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论文作者:杨幸华
论文发表刊物:《医药前沿》2016年6月第18期
论文发表时间:2016/6/24
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