湖南省邵阳市中心医院血液肿瘤科 422000
摘要：白介素-17（interleukin-17，IL-17）是一种主要由T辅助细胞17分泌的促炎细胞因子。近年来的研究发现IL-17 的异常表达与多种恶性肿瘤的发生发展有密切关系。既往研究表明，IL-17在DLBCL中可能起着双向调控作用。现就IL-17在DLBCL的研究进展做一综述。
关键词：白介素17；弥漫大B细胞淋巴瘤；免疫调节；肿瘤微环境
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）是一类具有高度异质性的淋巴造血系统恶性疾病。根据2012年GLOBOCAN的数据，NHL的发病率居全部恶性肿瘤的第12位，累积发病风险0.54，其死亡率位居全部恶性肿瘤第10位，累积死亡风险0.26[1]。弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL）是NHL中最常见的类型，其发病率占NHL的31-34%，在亚洲国家一般＞40%[2]。DLBCL的发病机制十分复杂，确切发病机制到目前尚未清楚，研究表明其发生、发展常与某些病毒感染及机体细胞免疫功能的紊乱有密切关系。机体的抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，而Ｔ淋巴细胞是肿瘤免疫最重要的细胞，其中CD4+T细胞在DLBCL的发生、发展中起重要作用，尤其是Th17细胞。而白介素（interleukin，IL）-17 作为Th17细胞特征性分泌的细胞因子，在肿瘤中的作用逐渐被人们认知，大量实验表明，IL-17在DLBCL中异常表达，Ting Lu等[3]发现B-NHL患者外周血中Th17细胞较健康人明显降低，并伴随着IL-17A血清水平的下降及Th1细胞的增加。有学者发现发现B-NHL患者病理切片中Th17细胞的比例明显降低[4]。而国外学者发现IL-17A可刺激原始B-NHL细胞的扩散，并通过增强肿瘤细胞增殖和新生血管形成来刺激肿瘤的生长[5]。这表明，IL-17在DLBCL中可能起着双向调控作用。随着对DLBCL发病机制的深入研究，寻找有效可靠的分子生物学标记物来评估治疗疗效及预后成为肿瘤研究的热点领域。本文就IL-17在DLBCL中的作用及研究进展做一阐述。
一、IL-17的概述
IL-17是由Rouvier等[6]从小鼠淋巴样细胞cDNA文库中筛选发现，最初被命名为细胞毒性T淋巴细胞抗原8（cytotoxic T lymphocyte antigen 8，CTLA-8）。1995 年，Yao等[7] 发现CTLA-8蛋白可以分泌到胞外，能激活成纤维细胞的NF-KB，诱导IL-6的分泌，激活T 细胞增殖，将其命名为白介素17（IL -17）。迄今为止，有六个IL-17家族成员被发现：IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（亦命名为IL-25）和IL-17F [8]。IL-17A 是由155 个氨基酸残基构成的糖蛋白，编码基因位于染色体6p12，其分泌形式是两个单体被剪切掉N末端23 个氨基酸残基信号肽后借助二硫键结合成的同源二聚体，分子量约为35 kDa[9]。体内IL-17A主要由Th17细胞分泌，CD8+ T细胞、γδT细胞、NK细胞等多种免疫细胞，甚至一些上皮细胞也可分泌IL-17A。IL-17家族的受体（IL-17receptor，IL-17R）单体为含有较长胞内段的I 型跨膜蛋白，主要由FN1、FN2 和SEFIＲ 三个结构域构成，分子量约为130kDa[10]，目前共发现IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE等5个成员，其中，IL-17RA可分别与IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD组成受体异二聚体，而IL-17RA与IL-17RC组成的异二聚体是IL-17A及IL-17F的共同受体[11]。IL-17 通过与IL-17Ｒ 结合来激活下游信号通路、发挥其生物学功能，在不同疾病的发生发展过程中发挥重要作用。
IL-17A作为IL-17家族最重要的炎症因子，目前研究最为多见，以往对 IL-17 的研究主要集中在自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病等）、宿主防御及感染等方面，近年来，研究发现，IL-17 在弥漫大B细胞淋巴瘤、肺癌、胃癌、肝癌、多发性骨髓瘤等肿瘤中持续异常表达，其介导的信号通路已成为许多致瘤信号的交汇点。然而，IL-17A 在肿瘤发生发展中的具体作用目前还有很多争议，在不同类型肿瘤或不同的机体免疫背景下，IL-17A 在肿瘤的发生发展中可能起着双向作用，这样的双向作用体现在IL-17既可以通过诱导IL-6活化Stat3途径，上调抗凋亡、促生长和促血管生成基因的表达而促成血管生成和肿瘤细胞的迁徙侵袭而促进肿瘤的生长、增殖，降低肿瘤细胞对化疗的敏感性，又可以通过诱导趋化因子招募树突状细胞及杀伤性效应细胞等调节肿瘤免疫抑制肿瘤的发生和生长[12]。文献中通常将IL-17A简称为IL-17，故本文沿用了这一名称。
二、IL-17在弥漫大B淋巴瘤的研究进展
研究发现DLBCL的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）由肿瘤细胞及多种不同的免疫细胞如间质细胞、巨噬细胞的各种类型、、瘤内血管以及CD4+、CD8+T细胞和Treg细胞相互交织组成。而TME中各种细胞的复杂作用涉及到相互之间的趋化因子、趋化因子受体和粘附分子，而两者之间的平衡决定了是促进或抑制肿瘤细胞的生长[13]，其中炎性细胞及其分泌的炎性因子构成了肿瘤微环境的重要组成部分，炎症反应在肿瘤发生、发展的不同阶段，包括启动、促进、恶性转化、浸润、转移，都起到了决定性作用。在DLBCL中，恶性淋巴细胞与其他细胞紧密联系、相互渗透，分泌或促使细胞因子集中至肿瘤微环境中，从而促进肿瘤增殖和生存及逃避免疫监视。体内试验发现IL-17缺陷的小鼠会促进肿瘤的生长，富表达IL-17组则呈现出抑制肿瘤生长的效应，这表明内源性IL-17可能对肿瘤免疫方面发挥保护性作用[14]。
随着对IL-17的深入研究，我们发现IL-17和Th17细胞在肿瘤生长中的作用是有争议的。许昕等[15，16]通过建立弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）小鼠模型并接种体外培养的Th17 细胞，对比接种组与对照组IL-17、MHC II、VEGF 表达水平的变化，接种后IL-17及MHC II表达水平较对照组升高而VEGF表达水平下降，随着肿瘤病程进展IL-17 及MHC II降低、VEGF升高，提示IL-17 可对MHC II产生正向调控并下调VEGF的表达，从而影响DLBCL 的疾病进程。过表达IL-17 的纤维肉瘤细胞可通过上调MHC I 类和II 类抗原的表达触发抗肿瘤免疫反应[17]。Zhu等[18]通过检测DLBCL 患者治疗前后外周血中IL-17 水平以及Th17 阳性细胞比例，发现DLBCL患者血清中Th17细胞及IL-17呈高表达。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Ting Lu等[4]发现B-NHL患者外周血中Th17细胞较健康人明显降低，并伴随着IL-17A血清水平的下降及Th1细胞的增加，经1-2周期化疗后Th17细胞、IL-17A及Th1细胞逐渐趋向正常，而在复发患者中Th17及IL-17A水平显著升高，表明循环中Th17细胞及IL-17A含量与B-NHL患者所处疾病不同阶段及对治疗的反应相关。而Elisa等[5]通过建立B-NHL小鼠模型，发现IL-17A可刺激原始B-NHL细胞的扩散，并通过增强肿瘤细胞增殖和新生血管形成来刺激瘤荷小鼠肿瘤的生长。迄今为止，大部分学者还是认为，IL-17对DLBCL发挥抗肿瘤免疫效应。但在DLBCL中IL-17作用的具体机制目前尚不明确，还需通过大量的体内外试验进一步证实。
三、小结与展望
综上所述，IL-17在DLBCL的发生、发展中可能扮演着双重角色，一方面通过诱导肿瘤产生免疫抑制及耐受，促成血管生成和肿瘤细胞的迁徙和转移而促进肿瘤的生长、增殖，又可以通过激活机体免疫系统从而抑制肿瘤的发生发展。随着基因及分子预后指标的不断发现，肿瘤个体化治疗的要求越来越高，因此在未来的研究中我们尚需进一步明确IL-17在DLBCL发生和进展中的复杂机制和作用，从而为未来DLBCL的病情监测及新型生物免疫治疗提供充足的依据。
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通讯作者：张辉 湖南省邵阳市中心医院血液肿瘤科 15273907376，huizhang@sohu.com，邮编：422000
基金项目：湖南省卫生厅立项课题（B2017171）、邵阳市科学技术局立项课题（2016FJ21）
论文作者:张可尔,胡娜,张辉,陈勇
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第4期
论文发表时间:2018/4/23
标签：细胞论文; 肿瘤论文; 免疫论文; 淋巴瘤论文; 作用论文; 发现论文; 小鼠论文; 《中国误诊学杂志》2018年第4期论文;