李江波[1]1999年在《喹诺酮类药物构效关系之研究》文中提出;诺酮类药物是与人们生活密切相关的一大类重要的抗菌化疗药物,目前,该类药物在抑制结核病菌和抑制HIV新领域"脱颖而出",显示了诱人的应用前景。为丰富喹诺酮药物构效关系的内容,本论文对该类药物构效关系进行了以下4个方面的一些研究:一、对以往喹诺酮类药物构效关系研究中研究甚少的方面进行了研究:1.量子化学研究表明:3位羧基、4位酮基与母核的共面性及3羧基、4位酮基附近强的负静电势对药物与受体的识别必不可少。将构象分析和分子静电势结合起来研究构效关系,对具有互变异构的异噻唑喹诺酮构效关系进行了合理的解释,这是论文的一个创新之处;2.对15个1-乙基-6-氟-7-取代喹诺酮化合物进行了的QSAR研究,结果表明喹诺酮7位取代基的体积大了不利于抗菌活性的提高,7位哌嗪基末端氮原子(或其类似物相应位置的原子)适宜的碱性有利于抗菌活性的提高;3.用量子化学AM1法,对喹啉、萘啶、吡啶[2,3桟]哒嗪环系的系列化合物进行了QSAR研究。结果显示4位酮基上氧的净电荷与生物活性有一致性关系;4.结合Shen的喹诺酮棿傩笚DNA三元复合物模型,对萘啶酸的四种堆积模式进行了量子化学AM1计算,并对(S)-(-)-氧氟沙星和(R)-(+)-氧氟沙星对映体构效关系关系进行了较合理的解释;5.研究了喹诺酮模型化合物(2-吡酮酸、4-吡酮酸和异噻唑喹诺酮)溶液下分子的平衡几何构型。提出了喹诺酮的亚稳构象在构效关系研究中具有不可忽视的作用,这也是本论文的一个创新之处。二、对喹诺酮新领域方面进行的研究:1.用分子连接性指数法对16个喹诺酮类化合物抗结核病分支杆菌的QSAR进行了研究,结果表明抗菌活性与~1X~vp和~6V~vpc高度相关,复相关系数达0.94,并发现了4个高活性的化合物;2.对专利报道的34个喹诺酮化合物抑制HIV的构效关系用量子化学AM1进行了研究,首次提出该类化合物在对HIV的抑制过程中是一很好的电子给予体,给电子的部位是7位哌嗪基末端氮原子。三、对于给出活性范围的数据问题用模式识别和BP人工神经网络进行了研究。结果表明模式识别和BP神经网络二者都可用于处理活性的分类问题,它们是药物构效关系研究中的一种有效的辅助手段。四、对于复杂的形态结构进行了分形理论方面研究:用分形理论对喹诺酮的IR谱图的分形维数Df进行了计算,并探讨了其构效关系,结果令人满意。分形维数Df的大小刻画了不同红外吸收图谱(IR)的"复杂程度",在一定程度上揭示了该类药物分子结构内在的信息特征。将分形理论用于药物构效关系的研究是本论文的又一个创新之处。总之,本论文的研究丰富了该类药物的构效关系内容,并对喹诺酮类药物抗菌机制的理解和新药的筛选、研制和开发将产生积极的辅助作用。
吴皓, 邵健忠[2]2003年在《喹诺酮类药物构效关系及结构改造的研究进展》文中研究说明在喹诺酮类药物基本结构的基础上 ,综述了从萘啶酸开始 ,第一代至第四代药物结构改造的过程 .当用不同的基团取代喹诺酮类环上的不同位置时发现 ,这直接影响到此类药物的抗菌活性及药代动力学性质 ,且环上的C -1、C - 6及C - 7位是喹诺酮类药物结构中重要的活性部位 .
刘浩[3]2003年在《喹诺酮类药物的荧光光谱行为及构效关系研究》文中研究表明喹诺酮类药物(如氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星等)抗生素以其高效、广谱、服用方便等优点在临床上发挥了越来越重要的作用。同时因其存在一系列的缺点，开发高活性、低副作用的新型喹诺酮类药物一直是研究热点，但一直受到高昂的开发费用和较长的开发周期的限制。因此，根据已知或已开发的药物数据进行构效关系研究，发现药效团及其作用，研究作用机理，分析待开发药物的分子结构，预测新化合物的抗菌活性，实现理性药物分子设计，使药物开发做到有的放矢，减小盲目性，缩短开发周期，降低开发成本，开发高活性、低副作用的新型喹诺酮药物。本文基于电荷转移和氢键进行了喹诺酮药物的荧光光谱行为及定量构效关系(QSAR)研究，论文主要内容如下： 1． 研究了氧氟沙星在乙醇中的荧光特性及在乙醇中与四氯苯醌的电荷转移反应及荧光特性，指出了氧氟沙星的给电子特性，同时确定了反应条件，最大激发波长329.3nm，最大发射波长474.0nm，复合比四氯苯醌：氧氟沙星=1：2，比尔定律线性范围0.8～8×10~(-7)mol／L，最低检出限1.84×10~(-8)mol／L。并进行了氧氟沙星胶囊的测定。本法操作方便，稳定性好，灵敏度高，回收率符合要求。 该实验结果表明：氧氟沙星是一个较强的电子给体，可推测在体内药物作用过程中，它与电子受体进行作用，发挥药理作用。 2． 研究了在缓冲溶液中，Mg(Ⅱ)、氧氟沙星、氨基酸(丝氨酸、亮氨酸)三元体系的荧光特性，指出金属离子镁对氧氟沙星的荧光具有淬灭作用，而丝氨酸和亮氨酸对氧氟沙星的荧光无明显作用，但在三元体系中，Mg(Ⅱ)对氧氟沙星具有荧光增敏作用，说明了三者具有协同作用。结果表明，Mg(Ⅱ)在喹诺酮药理过程中发挥重要功能。同时实验还表明，在相同条件下，加入丝氨酸的体系比亮氨酸明显有更高的荧光值，说明丝氨酸与氧氟沙星的作用更强，结合分子生物学拓扑异构酶的变异，拓扑异构酶的这个位点应该是氧氟沙星的作用靶点。并且随着这种变异，氢键生成能力变弱，推测喹诺酮通过氢键发挥药理作用。因此开发适宜的具有较强生成氢键倾向且与拓扑异构酶结构相匹配的新药应具有高活性。3. 对18个N一1位取代的哇诺酮类药物进行了多元回归构效关系研究，用Mopac和Ganss98在个人微机上进行了相关参数的计算，分别采用了AMI(A ustin Model)和MND以改进的忽略双原子微分重叠)两种方法，回归结果表明其主要影响因素依次为HOMO(最高分子占有轨道)、Al(4一位酮基氧)、凡和3一位淡基拨基氧)，其中HOMO、Al支持失电子机理，从总体上说明了哇诺酮类药物的给电子作用机理，凡支持得电子机理，推测其为它和DNA的负电磷酸机团作用。 从AMI和MNDO的回归结果来看，AMI法的回归系数稍高一些，回归结果较好，这与AMI法能考虑到氢键作用相关，说明了哇诺酮药理作用过程中的氢键成份，与前面的结论一致。4. 利用人工神经网络对多位取代的69个喳诺酮类药物进行了活性预测，分别使用BP(反向传播)、LM(LM算法)、RB砚径向基)网络。BP网络不能得到较好的收敛结果，对LM网络神经元优化个数为15个，径向基函数的宽度选择为1。其中径向基网络收敛速度最快，不超过100次迭代就可得到较精确的迭代结果，对训练集的预测正确率100%，其中使用AMI法得到的参数对23个预测集的预测正确率82.6%，MNDO法对预测集的预测正确率78.3%，与文献相比正确率较高，前者略高于后者，支持药物的氢键机理。 综上所述，开发4-位酮氧高净电荷且易生成氢键的新型哇诺酮应是新药研发的方向。本文的研究结果为药物分析、药理研究提供了依据，并为新药开发提供了新的方法和工具。
屈凌波, 刘艳, 郭宗儒[4]2001年在《氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展》文中进行了进一步梳理综述了国内外有关氟喹诺酮类药物的构效关系研究 ,对第四代氟喹诺酮类药物的研究、开发具有一定的参考价值
胡应权[5]2004年在《喹诺酮类药物不良反应与构效关系初探》文中研究表明氟喹诺酮类药物的不良反应,包括对消化系统肠道反应、对中枢神性系统的不良反应、光毒性、肝、肾毒性、软骨毒性、皮肤不良反应、对神经肌肉传导阻滞作用、对血液系统的不良影响及其它不良影响益日受到关注。喹诺酮类药物的结构直接与其活性和不良反应相关,主要与连接在喹诺酮母核上的特殊的取代基有关。胃肠反应是所有氟喹诺酮类药物中最常见的不良反应。
李江波, 林瑞森, 俞庆森[6]1999年在《影响喹诺酮C-4位构效关系的若干因素》文中指出喹诺酮类药物是两类重要抗生素之一，此类化合物的结构见图１。虽然喹诺酮不同位置的结构修饰已涌现出许多广谱、高效、低毒性的化疗药物，如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等［１］。但对Ｃ－４位的修饰却未能成功：Ｃ－４位酮基被硫酮基、亚胺基取代均使活性消失［２］；...
丘懿, 郭笑如, 朱国华[7]2001年在《氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系与研究新进展》文中研究说明本文就氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系作一综述 ;简述临床常用的氟喹诺酮类抗菌药物构效关系及氟喹诺酮类抗菌药物研究的一些新进展
吕延文[8]2006年在《芳磺酰基异硫氰酸酯的合成及对喹诺酮类药物的改性》文中进行了进一步梳理利用药物设计中的拼合原则，以芳磺酰基硫代异氰酸酯分别和诺氟沙星、环丙沙星的7位哌嗪基反应来增强此类氟喹诺酮类化合物的抗菌活性。研究了使用三光气替代光气制备芳基磺酰硫代异氰酸酯的合成条件，设计合成了10个7-(4-硫酰基硫代氨烷基(卤)苯磺酰基-1-哌嗪基)吡酮酸类化合物。 本论文共分三章： 第一章 文献综述 主要介绍喹诺酮类药物的结构改造过程，该类药物的构效关系。鉴于众多芳酰基硫脲衍生物有抗真菌、抗病毒和抗细菌等广谱生物活性。可利用药物设计中的拼合原则，以诺氟沙星和环丙沙星为先导化合物，以芳磺酰基硫代异氰酸酯分别和诺氟沙星、环丙沙星的7位哌嗪基反应来增强此类氟喹诺酮类化合物的抗菌活性。 第二章 芳磺酰基异硫氰酸酯的清洁合成 在改性工作中，清洁方便地合成结构修饰剂芳磺酰基异硫氰酸酯是寻找新的抗菌性更理想的氟喹诺酮类药物的关键。本课题研究了使用三光气替代光气制备芳基磺酰硫代异氰酸酯的合成条件，避免了使用极毒的光气，消除了反应中二氧化硫气体的放出，使得该工艺成为对环境比较友好的合成工艺。 第三章 7-(4-硫酰基硫代氨烷基(卤)苯磺酰基-1-哌嗪基)吡酮酸化合物的设计合成 利用药物设计中的拼合原则，以1-烷基-6-氟-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸为先导化合物，以卤代苯磺酰基异硫氰酸酯分别和1-烷基-6-氟-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸的7位哌嗪基反应，设计合成了10个7-(4-硫酰基硫代氨烷基(卤)苯磺酰基—1—哌嗪基)吡酮酸类化合物，都是新化合物。 第四章 改性诺氟沙星抑菌实验 以诺氟沙星和环丙沙星沙星为先导化合物，以芳基异硫氰酸酯分别和氟派酸、环丙沙星的7位哌嗪基反应，设计合成了一系列化合物并进行了初步体外活性测定，活性测定结果表明改性诺氟沙星对大肠杆菌的抑菌活性明显高于阳性对照药物诺氟沙星；改性的诺氟沙星对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌最小抑菌浓度(CMIC)明显比未改性的诺氟沙星最小抑菌浓度(CMIC)要低，可以证明以芳基异硫氰酸酯对诺氟沙星的7位哌嗪基进行修饰能增强该药物的体外抗菌活性。
徐锐, 周晴中[9]1998年在《氟喹诺酮药物的作用机制与构效关系》文中研究说明氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性 ,本文就其与 DNA促旋酶作用机制、选择性及药物的构效关系作一简要综述
刘浩, 屈凌波, 相秉仁[10]2007年在《多位取代喹诺酮药物的人工神经网络构效关系研究》文中研究说明利用人工神经网络研究69个喹诺酮类药物的构效关系,分别使用BP(Back Propagate)、LM(Levenberg-Marquardt)和RBF(径向基,Radial Basis Function)三种网络方法研究量子化学方法(MNDO法和AM1法)计算所得到的参数。BP网络结果不收敛,RBF网络收敛速度最快,不超过100次迭代就可得到较精确的迭代结果。LM和RBF两种网络预测训练集的正确率均达到100%。其中使用RBF网络和AM1法所得到的参数预测23个预测集的正确率82.6%,MNDO法预测预测集的正确率78.3%,体现了喹诺酮药物的氢键作用成分,结合多元回归分析和相关的耐药机理研究,提出喹诺酮药物的双氢键作用机理。人工神经网络方法可作为研究药物构效关系和研发新药物的有力工具。
参考文献：
[1]. 喹诺酮类药物构效关系之研究[D]. 李江波. 浙江大学. 1999
[2]. 喹诺酮类药物构效关系及结构改造的研究进展[J]. 吴皓, 邵健忠. 湖州师范学院学报. 2003
[3]. 喹诺酮类药物的荧光光谱行为及构效关系研究[D]. 刘浩. 郑州大学. 2003
[4]. 氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展[J]. 屈凌波, 刘艳, 郭宗儒. 中国药物化学杂志. 2001
[5]. 喹诺酮类药物不良反应与构效关系初探[J]. 胡应权. 国际医药卫生导报. 2004
[6]. 影响喹诺酮C-4位构效关系的若干因素[J]. 李江波, 林瑞森, 俞庆森. 化学研究与应用. 1999
[7]. 氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系与研究新进展[J]. 丘懿, 郭笑如, 朱国华. 海峡药学. 2001
[8]. 芳磺酰基异硫氰酸酯的合成及对喹诺酮类药物的改性[D]. 吕延文. 浙江工业大学. 2006
[9]. 氟喹诺酮药物的作用机制与构效关系[J]. 徐锐, 周晴中. 淮海工学院学报(自然科学版). 1998
[10]. 多位取代喹诺酮药物的人工神经网络构效关系研究[J]. 刘浩, 屈凌波, 相秉仁. 计算机与应用化学. 2007