【关键词】CT灌注成像 肿瘤 放疗 抗血管治疗
【中图分类号】RA 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）42-0274-02
CT灌注成像是利用增强CT动态扫描和图像后处理技术来反映组织血流灌注状况及组织器官生理功能变化的一种功能性成像方法。与其他影像学方法相比较，CT灌注参数可反映肿瘤组织的微血管分布和血流灌注的改变，分析肿瘤生物活性，为肿瘤诊断、鉴别、疗效评价提供特殊影像学依据。现就CT灌注成像有关技术及其在肿瘤诊断和治疗方面的研究现状和前景做一综述。
1. CT灌注成像
1.1 CT灌注成像的概念
CT灌注成像(CT perfusion imaging)是指在静脉注射对比剂的同时对选定的层面进行连续多次同层扫描，以获得分析区域（感兴趣区，region of interest，ROI）的时间-密度曲线（time-density curve, TDC)，该曲线横坐标为时间，纵坐标为注药后增加的CT值，其曲线反映的是对比剂在该器官中浓度的变化，间接反映了组织器官灌注量的变化。该曲线利用不同的数学模型计算出血流量（BF）、血容量（BV）、对比剂的平均通过时间（MTT）、表面通透性（PS）等参数，对获得的参数进行图像重建和伪彩染色处理，得到BF图、BV图、MTT图、PS图等，以此来评价组织器官的灌注状态。其中BF图与BV图能清晰显示肿瘤轮廓，呈均匀高参数区；PS图高参数主要见于肿瘤周边区；MTT图不能显示肿瘤轮廓。
1.2 CT灌注成像的基本原理
CT灌注成像最早于1991年由Miles等提出，并对肝、胰、脾、肾等实质性脏器进行了CT灌注成像的动物实验和临床应用的初步探讨[1-4]。其理论基础是核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律：BF=BV/MTT。目前CT灌注研究的数字模型大致分为两大类：即非去卷积模型和去卷积模型。非去卷积模型应用Fick原理，即组织器官中对比剂蓄积的速度等于动脉流入速度减去静脉流出速度，它是假设对比剂只在血管内流动，而不会进入其他间隙，即所谓的“单室模型”，该模型由于忽略静脉流出，将低估BF值；也要求较高的团注流率；去卷积模型是利用推动剩余函数(impulse residue function IRF)计算得到组织的灌注信息，主要反映的是注射对比剂后组织器官中存留的对比剂随时间的变化量，它的概念较为复杂；不容易理解，但这种算法不必作静脉流出的假设，计算出的灌注值更加真实，更重要的是去卷积算法允许以常规流率注射对比剂，因此在临床应用中更为广泛。目前CT灌注可利用图像工作站附带的灌注成像软件自动处理，生成灌注图像并显示结果。
1.3 CT灌注成像的主要参数
(1)血流量(blood flow，BF)：单位时间内流经定量组织血管结构的血流量，单位为m1/min/lOOg。(2)血容量(blood volume，BV)：代表特定区域组织的血液容积总量(m1)，受血管的大小和毛细血管开放数量的影响，单位为ml/lOOg。(3)平均通过时间(mean transfer time，MTT)：是指血流从动脉流入到从静脉流出的时间，单位为S。(4)表面通透性(permeability surface, PS)：指对比剂经由毛细血管内皮进入细胞间隙的单向传输速率，它反映了肿瘤内部血管内皮细胞的完整性、细胞间隙及血管壁通透性等特征。单位为m1/min/lOOg。
1.4 CT灌注成像的应用优势
CT灌注成像其优势主要体现在以下方面：第一，CT灌注成像因其可反映活体的血流动力学变化，可进行定量或半定量研究，且重复性强；第二，CT灌注成像能在一次扫描时间中同时良好显示解剖细节及相关灌注的定量信息；第三，具有较高的空间分辨率与时间分辨率；多层螺旋CT的应用，扩大了Z轴的观察范围，提高了其整体研究的可行性，避免了以往对肿瘤灌注成像的片面性；第四，CT灌注成像可以通过测定肿瘤组织的灌注参数BF、BV、MTT和PS来观察并精确显示出肿瘤的真实轮廓，为肿瘤放疗、手术定位提供信息；第五，CT检查普及范围广，经济实用；CT灌注成像时间短、技术简单易行。
2.CT灌注成像在肿瘤诊断和治疗中的应用
随着多层螺旋CT在临床的广泛应用，CT灌注成像已应用于脑部缺血性疾病、心肌缺血及梗塞的诊断；CT灌注成像因其可反映活体的血流动力学变化并可进行定量分析，具有较高的时间分辨率与空间分辨率，目前已普遍应用于头颈部、肝脏、肺脏等部位的肿瘤，在评价肿瘤的活动性、病理分级、协助肿瘤分期、肿瘤的鉴别诊断，评估肿瘤抗血管生成的效果，提示肿瘤放疗剂量、靶区勾画及评价疗效与预后等方面具有重要作用。
2.1 评价肿瘤的活动性、肿瘤的病理分级、协助肿瘤分期
CT灌注成像可通过病灶的灌注指标来判断肿瘤的微血管密度，继而对肿瘤的活动性、及其病理分级、预后进行评价。目前认为肿瘤血管的增殖程度是决定肿瘤分级、坏死及预后至关重要的因素。这也是利用CT灌注参数BF、BV、相对脑血容量（rCBV)、相对脑血流量（rCBF)对肿瘤进行病理分级的理论基础[5]。同时研究表明肿瘤恶性程度越高，新生血管越不成熟，微血管对大分子渗透性就越高。这也是利用其参数PS对肿瘤进行病理分级的理论基础。脑胶质瘤的恶性程度病理学分级很大程度上取决于其新生血管的组织学特性，因其血供丰富，CT灌注时可表现为CBV、CBF、PS等参数的升高。Jain等[6]对32例脑胶质瘤的研究发现，高分级脑胶质瘤的BV、BF、PS明显高于低分级者，差异有统计学意义；高分级组中Ⅲ级和Ⅳ级的PS差异有统计学意义。Trojanowska等[7]和Liu等[8]证实，CT灌注成像可对乳腺癌患者肿大淋巴结的情况进行区分，从而协助肿瘤分期。
2.2 提示肿瘤放疗剂量及指导靶区勾画
目前三维图像引导的放射治疗和利用功能影像信息进行肿瘤诊断治疗都是肿瘤研究中较先进的前沿理念，功能影像技术与放射治疗技术的结合也成为当前研究的热点。CT灌注成像是功能影像技术之一，该技术研究组织器官的血流动力状态，在显示病变组织形态学的同时可反映生理功能的变化；因此CT灌注成像可在血流动力学方面为肿瘤放疗提供信息，并可用于肿瘤靶区勾画、剂量制定调整、治疗监测等方面。
2.2.1 明确肿瘤乏氧区，调整放疗剂量
肿瘤血管丰富，含氧量多，则放射敏感性高，疗效佳，反之则差。CT灌注成像反映了肿瘤血管的生成，通过测定CT灌注参数可以指导临床进一步治疗并判断预后。Hermans等[9]对18例头颈部鳞癌患者进行的CT灌注研究表明：肿瘤的灌注率低则放疗不敏感，而灌注率高的肿瘤对放疗敏感。并对105例头颈部鳞癌的进一步研究表明，低灌注率[<83.5ml/(100g.min)]较高灌注率[>83.5ml/(100g.min)]的患者其局部复发率明显提高。临床上使用的低LET射线对细胞的损伤程度与细胞的氧含量及所处的分裂状态有相当大的依赖性，乏氧细胞对射线的敏感性较常氧细胞低3倍左右，同时乏氧细胞多停顿在G1期，这也是乏氧细胞对放射线不敏感的原因。Hermans等[9-10]认为低灌注率的肿瘤对放疗不敏感，因其存在较多的乏氧细胞，这些细胞的不敏感性，决定了放疗的疗效。CT灌注可以通过肿瘤血供评估肿瘤乏氧区大小，为确定放疗的剂量，制定放疗方案，预测复发提供参考依据。
2.2.2 确定大体肿瘤体积，指导靶区勾画
靶区勾画是精确放疗最基础和最重要的步骤之一，同时研究显示，靶区的勾画错误也是整个治疗环节最严重的错误。精确放疗较常规放疗其最关键的一步是肿瘤体积的确定，包括可见病灶、显微病灶及必要的边界外放。CT灌注成像可以通过定量检测肿瘤的血流量、血容量、表面通透性、增强峰值等参数，间接反映肿瘤血管，重建反映肿瘤血流灌注状态的伪彩灌注参数图像，较好的显示肿瘤轮廓，并能早期发现形态上无改变仅有血流动力学改变的病变，因此CT灌注成像可确定大体肿瘤体积（GTV），为放疗靶区勾画提供科学依据。
大量文献资料证实，CT灌注成像能反映显微侵袭病灶；但应用CT灌注指导靶区勾画，优化放疗方案；目前尚处于临床探索阶段。在脑胶质瘤的研究中，CT灌注扫描可区分瘤周水肿的类型及肿瘤浸润的范围并明确肿瘤边界。因其具有浸润性生长的特性，脑胶质瘤的侵袭对血管基底膜成分的依赖性及灌注扫描对血管生成的敏感性，使通过CT灌注测定rCBV的变化勾画肿瘤边界优于传统CT扫描。陆忠华等[11]对非小细胞肺癌放疗靶区的研究表明，CT灌注成像更有利于准确地勾画肺癌放疗计划靶区，特别是合并肺不张，可将不张的肺组织置于大体肿瘤体积以外，具有定量、直观、快捷、清晰的优势。Zhang等[12]对65例孤立性肺结节(SPN)动态CT扫描的研究中，分别对恶性肿瘤组、良性肿瘤组、活动炎性组的SPN增强的峰值、SPN增强峰值与主动脉增强峰值比、SPN的灌注量的参数分析表明：结合CT灌注参数、TDC有望将肺癌显微病灶与周围炎症区域、肺不张、阻塞性肺炎和胸腔积液区分，更准确的确定大体肿瘤体积，为实现精确放疗提供可能。
2.3 评价肿瘤治疗的疗效及预后
CT灌注成像已经广泛应用于肿瘤治疗后的疗效评估，多项研究表明，CT灌注参数在脑部肿瘤放疗前后的改变程度，可有效评估其疗效。于澜等[13]对20例脑胶质瘤术后患者进行放疗效果评价，发现治疗后瘤体实质区域脑血流量、脑血容量及表面通透性均明显降低（P<0.01）。Ng等[14]研究发现放疗前BV值高的肺癌较BV值低的肺癌对放疗更敏感，放疗后其BV值显著降低，放疗疗效较好，症状改善明显。熊曾等[15]以双源容积灌注CT评价吉非替尼治疗EGFR突变的晚期肺癌的近期疗效，发现BF下降的患者疗效较好，故认为靶向治疗达部分缓解时BF指标下降。耿军祖等认为CT灌注成像可在治疗后肿瘤形态改变前，通过观察血流变化值早期判断治疗效果，从而为下一步治疗通提供早期信息。但CT灌注在疗效评估方面需注意其测量误差，目前肿瘤经治疗后再次行CT灌注成像的最佳时间仍不明确，这可能会影响到评估的效果和准确性。
2.4 肿瘤良、恶性的鉴别诊断
CT灌注成像可以反映肿瘤新生血管形成，其参数BF、PS等对肿瘤的良恶性及恶性程度判定具有重要意义，BF主要反映肿瘤血管的生成程度，Gunnar等[16]对35例颈部转移鳞癌的研究表明，肿瘤的BF值明显高于正常组织内的BF值，Cenic等[17]研究颅内肿瘤，发现肿瘤的CBF、CBV及PS明显高于正常组织。Shan等[18]研究显示，肺癌、炎性结节、结核瘤具有不同的时间-密度曲线，结核瘤的BV、PS值均明显低于肺癌与炎性结节组，肺癌和炎性结节之间的BV、BF及MTT值无明显差异，但肺癌组的PS值明显高于炎性结节组。故CT灌注成像有可能成为肿瘤鉴别诊断的一种有效方法。
2.5 评估抗肿瘤血管生成的治疗效果
1971年Folkman提出了肿瘤的生长依赖于肿瘤血管的生成。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆肿瘤局部缺血缺氧可以使肿瘤细胞表型发生变化，分泌释放大量促血管生成因子，诱导肿瘤新生血管生成，以适应肿瘤生长。新生血管生成是肿瘤生长和发展过程中极为重要的成分，同时也是肿瘤侵袭和转移的重要条件。故肿瘤的血管生成又称之为肿瘤生长的“血管性开关”，同时为抗血管生成治疗提供了靶点。因此，抗血管生成治疗(antiangio-genesis therapy)，通过抑制肿瘤新生血管的生成，成为了肿瘤治疗中引人瞩目的热点领域之一。通过CT灌注对血流动力学变化的测量，能评估体内肿瘤微血管功能，使其在检测抗血管生成疗效上起到重要的作用 。
微血管密度（microvessel density，MVD）目前被认为是组织学定量血管生成的标准。但MVD属于有创检查，无法用于监测治疗效果。与MVD测定技术相比，CT灌注成像作为一种功能影像技术，具有快捷、无创、可重复实施等优点。通过CT灌注成像评估抗血管生成药物的作用，这将有望实现对于肿瘤抗血管生成药物的应答和无应答的早期区分，亦可能促成一种更加个体化的肿瘤治疗途径，同时避免了无效药物的使用。CT灌注成像可以敏感的检测在动物肿瘤模型中的抗血管生成的治疗反应的早期变化[19]。Joo等[20]对人结肠肿瘤裸鼠模型进行抗血管生成药物（vandetanib）的疗效评价，表明BV、BF值可在肿瘤体积和免疫生化指标尚未发生改变时，对药物疗效进行快速监测。Zhu等[21]应用抗血管生成靶向药物贝伐单抗联合化疗药物治疗23例晚期肝癌的研究，第一周期单独使用贝伐单抗，随后贝伐单抗和化疗药物联合运用，以14天为一周期，对单独使用贝伐单抗治疗前后进行CT灌注扫描，治疗前参数BF、BV、MTT、PS平均值分别为106.2ml/(min?g)、5.3ml/g、7.O s、33.8ml/(min?g)，而经抗血管生成治疗后其参数平均值分别为55．7ml/(min?g)、2.9ml/g、8.3s、22.2ml/(min?g)，进展期组MTT平均值（5.7s）显著低于稳定期组(≥4个月)的MTT平均值（8.4s），而MTT值低则反映了肿瘤内灌注压高，毛细血管的渗漏性较高，从而认为CT灌注参数的改变可反映肿瘤内由贝伐单抗引起的抗血管生成作用。
3.CT灌注成像存在的问题及展望
尽管CT灌注有较多的优点和临床应用价值，但在实际应用中该技术仍存在如下问题：（1）因许多肿瘤具有双血供特点，采用“一进一出”模型计算尚不能准确反映肿瘤的实际灌注状况。（2）灌注成像所能选取的层面不多，存在一定的局限性。而所选层面的感兴趣区(ROI)也不一定能完全代表肿瘤内血管生成的最旺盛部分，从而影响了计算的精确性。（3）CT灌注所测量的组织器官目前多为某一层面的局部区域，易受呼吸运动以及部分容积效应的影响，其测量值具有一定的相对性。（4）CT灌注参数方面尚无正常值标准和异常临界值的界定。（5）CT灌注成像可作为肿瘤分期及随访的工具，但随之也增加了患者辐射剂量增大的风险。CT灌注成像在肿瘤方面的基本应用是肿瘤内微血管的变化可以通过灌注反映[22]，它以较高的空间及时间分辨率，将组织的形态学及血流灌注方面的功能学信息很好结合，随着CT灌注技术更广泛的开展和更深入的研究，后处理系统的完善及统一标准的建立，这项技术在肿瘤的诊疗中将发挥更大的作用，其临床价值必将得到更好的体现。
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论文作者:章伟,范娟（教授 研究生导师）
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第42期供稿
论文发表时间:2014-4-30
标签：肿瘤论文; 血管论文; 参数论文; 疗效论文; 组织论文; 肺癌论文; 细胞论文; 《中外健康文摘》2013年第42期供稿论文;