张如意
杭州中美华东制药有限公司 浙江杭州 310005
【摘 要】S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是西司他丁的关键中间体，其衍生物是合成拟除虫菊酯类杀虫剂的关键中间体，对其合成工艺进行研究具有重要的现实意义。化学合成S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺具有反应条件苛刻、反应步骤冗长、副产物多、产物得率低和废水多等缺陷，生物催化合成克服了化学合成工艺的缺陷，具有高选择性、高催化效率和环境友好等优点，符合原子经济和可持续发展，具有广阔的发展前景。本文对西司他丁中间体的化学合成及生物催化合成工艺进行了研究，以期为同行提供参考。
【关键词】西司他丁中间体；化学合成；生物催化合成
西司他丁是一种特异性酶—肾脱氢二肽酶的抑制剂，为类白色至淡黄色无定形粉末状固体，极易溶于甲醇和水中，具有吸湿性。它与碳青霉烯类抗生素亚胺培南以1：1比例的复合制剂泰能，是由美国默克公司研制并成功上市的第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素，不仅具有极强的广谱抗菌活性，还具有β-内 酰胺酶抑制作用，是目前抗重症感染的首选药物和全球畅销药之一，在临床上应用广泛。西司他丁还可防止使用亚胺培南时引起的肾小管坏死，并减轻亚胺培南的肾毒性。随着抗感染药泰能在临床上的广泛使用，西司他丁的市场需求也在逐渐增加。对西司他丁中间体的合成及工艺进行研究，可以为西司他丁的合成提供有效的方法与参考，具有重要的现实意义。
1.西司他丁中间体的合成概述
西司他丁的结构式如图1所示，由西司他丁的结构式及其逆合成分析中可以得出，西司他丁的合成可拆分成三个关键中间体的合成：L-半胱胺酸、S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和7-氯-2-氧代庚酸，因此，西司他丁的合成关键，是其中间体的合成。
图1 西司他丁的结构式
S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是西司他丁的关键中间体，也是合成医药和农药的重要中间体，其合成方法主要有化学合成法和生物催化合成法。化学合成法具有反应条件苛刻、反应步骤冗长、副产物多、产物得率低和废水多等缺陷。近年来，主要从生物催化方面研究 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成及拆分。生物催化合成方法克服了化学合成工艺的缺陷，提供了许多传统化学方法不能或者不易合成的手性化合物合成方法，并显示出优良的选择性，已实现对环境无污染的工业化生产，符合原子经济和可持续发展。今后将在如何获得高立体选择性、高催化效率的酶来催化合成 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺方面有更大的发展空间。
2. S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的化学合成工艺
化学合成S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺可分为对称合成和不对称合成。对称合成工艺，关键是催化剂的制备，高效手性配体催化剂的合成难度较大，成本高，所以合成路线工业化的难度也较高，不适合大规模的工业化应用。
不对称合成工艺，有文献报道用异戊烯酸为原料，经酸化反应得到相应的酯。再在二氯甲烷和无水乙醚混合物作为溶剂条件下，采用锌铜齐二碘甲烷作为环丙烷化试剂反应，发生环化反应并得到目标产物二甲基环丙烷甲酸甲酯。环丙烷化收率为84.6%。该合成方法中原料相对容易得到，但二碘甲烷的价格昂贵。有文献报道对上述方法做了改进，采用异戊烯酸为原料，经酸化反应得到相应的酯。再在四氢呋喃为溶剂，乙酰氯作为催化剂催化条件下与锌、氯化亚铜、二溴甲烷发生环化反应得到目标产物2，2-二甲基环丙烷甲酸甲酯，经氢氧化钠碱性水解得到2，2-二甲基环丙烷甲酸，三步反应总收率为51%。该改进方法中，改进了锌铜齐的制备方法，并用二溴甲烷取代了价格昂贵的二碘甲烷，并采用乙酰氯作为催化剂加速反应进行，合成路线如下所示：
该合成路线的起始原料异戊烯酸容易得到，价格相对便宜。整个过程反应条件也比较温和，总收率也较高，比较适合大规模的工业化应用。
3.S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的生物催化合成工艺
3.1以 2，2-二甲基环丙烷甲腈为底物。有文献报道以2，2-二甲基环丙烷甲腈为拆分底物，用具有腈基水解活性的酶在 30℃下反应18h，得到 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，收率为 21%，光学纯度 95.6%。
3.2以 2，2-二甲基环丙烷甲酸为底物。有文献报道先将外消旋的 2，2-二甲基环丙甲酸衍生化为对应的乙酯，通过光学选择性脂酶选择性水解其中的S-（+）-2，2-二甲基环丙甲酸乙酯为对应的酰胺和乙醇，再通过 S-（+）-2，2-二甲 基环丙甲酸的加氨来制备S-酰胺。
3.3 以 2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为底物。有文献报道从外消旋的2，2-二甲基环丙甲酰胺出发，利用基因技术培养R 构型专一性水解酶，将其中的R-（-）-2，2-二甲基环丙甲酰胺转化为相应的酸来制备S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。在 37℃下反应 7~24h，S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的收率为 36%~46%，手性纯度为98.2%~100%。还有文献报道以外消旋 2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为底物，加入表皮短杆菌 ZJB-07021 湿菌体细胞，在25~45℃下，于pH 值为 6.5~9.0 的缓冲液中反应 1~4h。反应结束后将反应液离心，取上清液，加入等体积的乙酸乙酯萃取得到 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。
3.4以2，2-二甲基环丙烷甲酸乙酯为底物。有文献报道采用脂肪酶Novozyme 435 催化外消旋2，2-二甲基环丙烷甲酸乙酯（DMCPE），不对称水解合成 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，获得了优化的生物催化工艺条件。当脂肪酶 Novozyme 435 用量为 16g/L，底物 DMCPE 浓度为 65mmol/L 时，以 pH 值为 7.2 的磷酸缓冲液（1mol/L）为反应介质，30℃下反应 64h，产物的收率和光学纯度分别为45.6%和 99.2%。脂肪酶 Novozyme435 催化 DMCPE 不对称水解制备 S-（+）-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺工艺的产物光学纯度高，路线可行，并且酶可重复使用，具有良好的工业化应用前景。
综上所述，S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是西司他丁的关键中间体，其衍生物是合成拟除虫菊酯类杀虫剂的关键中间体，发展前景好。生物催化合成S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺工艺克服了化学合成工艺的缺陷，具有高选择性、高催化效率和环境友好等优点，符合原子经济和可持续发展。同时，生物转化反应条件温和，转化率高，产物纯度高，产物提炼相对容易，符合绿色化学发展方向，具有广阔的发展前景。
参考文献：
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论文作者:张如意
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期
论文发表时间:2018/9/4
标签：甲酰胺论文; 丙烷论文; 二甲基论文; 甲酸论文; 中间体论文; 化学合成论文; 工艺论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期论文;