（百色市人民医院肿瘤化疗科 广西百色 533000）
摘要：三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中一个具有独特病理组织学特征的一种免疫组织化学亚型。该型乳腺癌具有高度异质性、发病早、临床分期较晚、组织学级别高、侵袭性强的特点。与其他亚型乳腺癌相比，该型乳腺癌缺乏相应的靶点，因此其治疗手段受到限制。自从TNBC 的概念提出后已成为医学界研究的焦点。因此，本文从TNBC临床病理特征的基础上对其治疗方法作一综述。
关键词：三阴性乳腺癌；病理学；分子分型；治疗
乳腺癌常见于女性，已经成为我国城市女性最常见的恶性肿瘤，在农村女性中是第4常见恶性肿瘤，居于恶性肿瘤死亡原因的第6位[1]。随着基因技术的快速发展，人们提出三阴性乳腺癌的概念。三阴性乳腺癌是以雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均不表达为主要特征。该类型乳腺癌不能从内分泌治疗及靶向治疗中获益。因三阴性乳腺癌具有发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高，与其他类型的乳腺癌相比易于发生骨转移和内脏转移、预后差等特点，因此其死亡率也高于其他类型的乳腺癌。因此受到许多国内外学者广泛的关注。本文从三阴性乳腺癌的分子病理学特征及其治疗方法两方面进行综述。
1 TNBC病理学特征
乳腺癌是一种临床、病理学特点及分子生物学特征均存在差异的异质性疾病。2000年，Perou[2]等通过cDNA 微阵列技术将乳腺癌分为4种亚型，分别为腔面型、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）过表达型、基底细胞样型（basal-like breast cancer，BLBC）和正常乳腺基因表达型。2001年，Sorlie[3]等对腔面型乳腺癌分子分型的进行补充，分为腔面A型和腔面B型两类。2005年，Brenton [4]等首次提出TNBC的概念。该型乳腺癌病理学特点主要有发病年龄早、肿瘤体积大、病理等级高，易向骨和内脏转移，尤其是肺和脑转移[5]。
2 分子特征
2.1 TNBC与基底细胞样型乳腺癌（basal-like subtype of breast cancer，BLBC）
BLBC指特异性高表达细胞角蛋白并常伴一些其他分子特征如雌激素受体阴性、Her-2 阴性、p53阳性的一类乳腺癌。两者既有相似之处又有不同之处。TNBC是基于免疫组织化学的定义；BLBC是基于分子水平的定义，是通过基因芯片确诊。研究显示，两者有近80%的重叠[6]。虽然两者不能完全相同，但很多情况下有着相似的临床特征、治疗方法。在一定的条件下，可以通过BLBC了解TNBC分子生物学特征。
2.2 TNBC与BRCA-1相关性乳腺癌
BRCA-1相关性乳腺癌是指由于BRCA-1的突变导致的一种肿瘤。其与TNBC也有许多相似之处。有报道称，约75%TNBC为BRCA-1相关性乳腺癌，80%～90%的BRCA-1相关性乳腺癌为TNBC[7]。朱亚宁[8]等采用免疫组化SP法检测95 例TNBC 组织蜡块中BRCA1、p53 的表达发现BRCA1 蛋白表达与TNBC患者发病年龄、p53 表达有关，但对患者的预后无明显影响。p53通路与BRCA1 表达在抑制肿瘤生长方面可能存在相关性。马静[9]等研究显示BRCA1 低表达与TNBC 预后差有密切关系，认为治疗BRCA1 相关肿瘤的方法也适合用于治疗TNBC。
3 TNBC治疗
3.1 手术治疗
手术治疗仍然是TNBC局部治疗的最佳方法，主要包括保乳术（breast conserving therapy，BCT）和全乳房切除术两大类。冯新熠[10]等探讨保乳手术对年龄在35岁以下三阴性乳腺癌患者预后的影响发现保乳术后复发转移时间早，局部复发率较高。雷雨[11]等人也认为保乳术治疗年轻的三阴性乳腺癌女性，局部复发率较高，但其远处转移率和总生存状况与非三阴性乳腺癌患者无明显差别，提示TNBC 年轻患者可接受保乳术治疗。
3.2 化疗
既往蒽环类及紫杉类化疗药物作为TNBC新辅助化疗的常规化疗方案，但蒽环类药物的心脏毒性对其应用有一定的限制。而铂类药物作为DNA交联剂，进入肿瘤细胞后与DNA交联，至肿瘤细胞DNA双链断裂，干扰DNA合成。多项研究证实铂类联合紫杉类化疗对TNBC患者，尤其是BRCA1突变的新辅助化疗取得了理想的效果[12]。还有研究表明，铂类药物治疗转移性TNBC，在 PFS及 OS方面均高于非TNBC。[13]
3.3 放疗
目前放射治疗是乳腺癌综合治疗的主要手段之一，能有效改善肿瘤局部控制率及降低肿瘤复发转移率，从而提高总生存期。2017年St.Gallen专家讨论的焦点有两个，一是保乳术后大分割放疗，二是部分乳腺照射（PBI）方案的临床应用问题[14]。王璐[15]等研究显示较大剂量X射线在早期可下调MDA-MB-231细胞和HCC1937 细胞EGFR mRNA的表达，可能控制了肿瘤细胞的增殖和远处转移，提示放疗在三阴性乳腺癌的治疗中具有重要作用；但在晚期EGFR mRNA 的表达有所回落甚至上升，可能与三阴性乳腺癌细胞易形成辐射抗性有关。
3.4 靶向治疗
3.4.1 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP -ribose polymerase，PARP）是 DNA 单链断裂修复的关键酶，在 DNA 损伤复制和细胞凋亡过程中起着重要作用，对 具 有 BRCA - 1 和BRCA- 2 基 因 突 变 的 乳 腺 癌 患 者 更 为 敏 感。PARP抑制剂是通过抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强放化疗的疗效。孙颖[16]等研究显示PARP抑制剂联合多西他赛或卡铂能显著抑制肿瘤细胞的增殖，发挥协同抗肿瘤的作用。目前正在研究的 PARP 抑制剂包括 iniparib、olaparib 及 veliparib。O'Shaughnessy等 [17]。针对转移性乳腺癌做了 II期临床试验，结果显示，吉西他滨联合卡铂、iniparib在一线治疗中不能改善PFS及OS，而二、三线治疗中是否获益需进一步证实。Olaparib、veliparib目前有一项III期临床试验正在开展。PARP抑制剂作为 TNBC靶向药物的临床疗效仍需进一步研究证实。
3.4.2 血管内皮生长因子抑制剂
肿瘤组织具有丰富的血供，而 T N B C 生长迅速、侵袭性强，肿瘤组织需要更多的新生血管。在肿瘤血管生成中起作用的众多因子中，当前研究最多、最受重视的是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。其在乳腺癌的发生、发展和预后起到重要的作用。有研究发现T N BC 的血管内皮生长因子（VEGF）表达水平明显升高，因此血管内皮生长因子抑制剂在TNBC治疗中显得尤为重要，成为研究热点。抗血管生成的靶向药物主要有针对V E G F 的贝伐单抗及以V E G F 受体为靶向的ramuciramab、抑制 V E G F 酪氨酸激酶的舒尼替尼和索拉替尼。研究表明，贝伐单抗对于转移性T N B C 无论一线还是二线治疗，均能提高ORR，延长PFS，但不能延长OS[18，19]。而 ramuciramab、舒尼替尼及索拉替尼在TNBC研究中未能显示出优势，仍需要大规模临床试验来进一步证实。
3.4.3 表皮生长因子受体抑制剂及表皮生长因子酪氨酸激酶
有研究显示表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在 TNBC中表达高达5 0 % ~ 6 0 %，提示预后不良[20]。因此，EGFR及相关信号通路有可能成为TNBC的治疗靶点。目前以EGFR为靶点的有西妥昔单抗、帕尼单抗，以 EGFR酪氨酸激酶为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和厄罗替尼。一项针对转移性TNBC的II期临床试验[21]研究显示西妥昔单抗单药比较西妥昔单抗联合卡铂ORR分别为 6 % 和 18%。BALI - 1[22]研究同样是针对转移性 TNBC的一项II 期临床试验，结果显示西妥昔单抗联合顺铂组与顺铂单药组 0RR分 别 为 2 0 % 和 10. 3 %（P = 0. 11），PFS分别为 3. 7 个 月和 1.5个月（P <0. 05），OS无统计学差异。提示西妥昔单抗联合化疗具有协同抗肿瘤作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆EGFR酪氨酸激酶抑制剂在TNBC的临床研究较少，更多为体外细胞实验或动物模型实验，具体临床治疗效果尚不明朗。
4 免疫治疗
免疫治疗作为继手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗之后的又一重要治疗手段。面对传统治疗方法的局限性，免疫治疗因其较高的特异性以及特殊的免疫记忆能力能够提升三阴性乳腺癌患者的生存率并且改善临床预后，使得三阴性乳腺癌的治疗出现新的转机[23]。目前关于程序性死亡受体1（programmed cell death protein，PD - 1）及其配体 PD - L1 在肿瘤领域已成为国内外的研究热点。PD- 1 在活跃的T 细胞中表达，在调节免疫抑制过程中起着重要作用，PD - 1结合配体 PD -L1和 PD - L2影响 T 细胞功能，从而导致肿瘤细胞逃避免疫监控[24]。有 研 究 结显 示，PD-1抗体 Keytrada（pembrolizumab）治疗 PD - L l（+）的转移性TNBC的 0RR为 18.5 %。相关的II期临床研究即将启动，并进一步明确PD - 1/PD - L1在晚期TNBC患者中的作用。总言之，免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，且其具有特异性高，对机体正常组织损伤小，还可激发患者产生免疫记忆等优势，因此有望成为继手术、化疗、放疗及分子靶向治疗后肿瘤治疗领域的新格局。
5 展望
综上，三阴性乳腺癌具有独特的分子病理学特征，具有发病年龄早、侵袭性强，早期便可出现远处转移（肺、骨、脑）的特点，其预后明显差于其他类型乳腺癌。对现有的内分泌治疗、分子靶向治疗无效，目前仍以蒽环类、紫杉类及铂类为基础的化疗为主要治疗手段。由于三阴性乳腺癌具有高度异质性，因此其治疗靶点有待进一步研究。近年来，靶向治疗和免疫治疗备受关注，显然已成为TNBC的研究热点，这两方面的突破将为TNBC的治疗带来曙光，但其治疗还需要大样本、多中心、前瞻性的Ⅲ期临床试验的研究。此外，从TNBC分子分型着手寻找新的治疗靶点及疗效预测指标，将使TNBC分类治疗成为可能。
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论文作者:唐维
论文发表刊物:《航空军医》2019年4期
论文发表时间:2019/6/6
标签：乳腺癌论文; 阴性论文; 肿瘤论文; 抑制剂论文; 细胞论文; 靶向论文; 酪氨酸论文; 《航空军医》2019年4期论文;