（1青海大学附属医院 青海 西宁 810001）
（2青海大学附属医院血液科 青海 西宁 810000）
【摘要】 机体或细胞内低氧是许多疾病中常见的一种情况，了解EPO/EPOR在这些疾病中的作用机制，能对缺血缺氧性疾病的防治提供新的方法和思路。持续低氧条件下，机体供氧不足，使组织缺氧，逐渐影响靶器官的功能。缺血再灌注损伤及低氧环境刺激使EPO生成增加，与EPOR结合后共同介导缺血缺氧条件下的一系列生理反应，为组织细胞提供充足的氧和能量，减轻低氧对机体的损伤。本文就EPO/EPOR对缺氧组织的保护作用予以综述。
【关键词】 EPO；EPOR；缺血缺氧性疾病；缺血再灌注
【中图分类号】R446 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）02-0011-02
EPO, EPOR protection Effect for ischemia hypoxia group
Zhang Zhaohua, Qinghai University Hospital, Qinghai Province, Xi’ning 810001, China
【Abstract】The organism or cell hypoxia is a common situation in many diseases, understanding of EPO/EPOR mechanism in these diseases, to hypoxic ischemia disease prevention provide new method and train of thought. Sustained low oxygen conditions, enough oxygen to the body, make the hypoxia, gradually affect the function of target organs. Ischemia-reperfusion injury and low oxygen environment, increase the EPO generation, combined with EPOR, after a series of physiological reaction mediated ischemia anoxic conditions together, to provide sufficient oxygen and energy for cells, reduce the hypoxic damage in the body. This paper reviews the EPO/EPOR of hypoxia group of protection.
【Key words】The EPO; EPOR; Hypoxic ischemia diseases; Ischemia reperfusion
充分的氧供应是组织细胞进行能量代谢、发挥生理功能的基础条件，但许多疾病的共同生理环境是缺氧。缺血缺氧时EPO与EPOR结合发挥重要的生理反应。不少研究发现EPO广泛存在于多种非造血组织中，具有促进红细胞生成、抗炎、抗凋亡、抗氧化、促进血管生成等多种功能。本文对EPO/EPOR 在缺血缺氧性脑损伤、心血管疾病、视网膜病变和急慢性高原病的研究进展进行综述。
1.EPO/EPOR的生物学特点
1.1 EPO的结构及生物学功能
红细胞生成素（erythropoietin, EPO）是一种激素样造血生长因子，主要由肾皮质肾小管间质细胞和肝脏分泌，分子量为34KD，位于7号染色体长臂22区，由多肽和糖基构成，含有2个二硫键、1个碳末端的精氨酸（Arg）残基。EPO主要作用于红系定向祖细胞膜上的红细胞生成素受体（EPO receptor，EPOR），促进定向祖细胞增殖分化，具有强大的促造血活性，临床用于治疗多种贫血。EPO在肾、骨骼肌、视网膜、大脑皮层及脊髓等中枢神经系统、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等组织的缺血再灌注及低氧性损伤中，具有调节细胞能量代谢、抗细胞凋亡、促进功能恢复、增强组织对缺氧的耐受能力。EPOR在巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞中表达，说明EPO参与了炎症调控过程，具有抗炎的功能。
1.2 EPOR的结构及生理功能
EPOR属于细胞因子受体超家族成员，主要表达于CFU-E阶段，其基因编码一分子质量为66KD，由507个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白p66，因此，EPOR由507个氨基酸组成，其cDNA序列分为：胞外区是与EPO结合的区域，具有在细胞表面正确折叠和表达所必需的WSXWS序列和两对半胱氨酸残基的特征性细胞因子，其受体多由α、β等两种以上亚单位组成。胞内区含7～9个氨基酸残基，具有Box l和Box 2两个保守区域，对EPO介导蛋白酪氨酸激酶-2 (protein tyrosine kinase-2，Jak 2)激活起重要作用，Box l是与Jak 2结合必需的功能区，Box2是EPO促进红系祖细胞分化的重要功能区、行使细胞增殖和分化等功能。
1.3 EPO/EPOR的生成与调节
调节EPO/EPOR合成与释放的因素众多，最重要的是细胞内缺氧。EPO是低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）的一个下游靶基因，缺氧抑制酶对HIF-1α的降解，进入细胞核内与HIF-1β结合形成异二聚体HIF-1复合物，结合于EPO基因3′端典型的缺氧反应真核增强子，经一系列缺氧信号通路增加EPO基因的表达[1]。神经内分泌激素和一些局部介质，包括雄激素类固醇、合成代谢类固醇、IL-1β、TNF-α、NO等对EPO/EPOR的合成与释放具有重要的促进作用。
2.EPO、EPOR与低氧性疾病的关系
2.1 EPO、EPOR对心肌的保护作用
EPO可通过介导非造血组织受体信号通路，减少缺血心肌细胞凋亡，抑制转化生长因子-β1对心肌重构的影响[2]。周胜凯[3]等发现EPO增强了慢性缺氧心肌细胞的线粒体生物合成，对心肌细胞的能量代谢调节至关重要。这与激活PI3K/Akt[4]和JAK-STAT途径有关，前者可能直接使凋亡蛋白Bad磷酸化失活或激活IKK使IκB磷酸化，激活NF-κB途径，后者可以促进JAK的磷酸化，激活STAT蛋白，减少caspase-3的生成、诱导COX-2、NOS2、VEGF和抗氧化蛋白的表达、上调抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl，下调凋亡基因Bax的表达。而且研究发现EPO预处理可减轻大鼠心肌缺氧复氧后细胞超微结构的损伤，降低血清心肌酶活性，减轻心肌过氧化损伤，促进复氧后心功能的恢复。其机制主要为抑制NF-κB的活性，进而抑制心肌TNF-α基因表达上调,增加抗凋亡基因BCL-2表达。
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2.2 EPO、EPOR对脑组织的保护作用
EPO/EPOR在神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、前脚运动神经元和带髓鞘的轴突中均有表达，Wu X[5]等认为EPO是一种重要的神经营养因子，具有调节中枢神经发育、神经营养、增加神经元生成及神经保护作用[6-7]。减少中枢神经系统缺氧/缺血性脑损伤和神经元细胞中Caspase-3、Caspase-9的表达，发挥抗凋亡、抗自由基及抗氧化作用。脑室内注射EPO可明显降低缺血缺氧脑损伤大鼠的脑梗塞面积，减轻神经元损伤程度，说明外源性EPO能增强脊髓组织对缺血性损害的耐受能力，明显降低神经元的凋亡，增加存活数量。缺氧时EPO可激活NF-κB信号通路，减轻缺氧、谷氨酸、NO等氧化应激对神经细胞的损伤。
2.3 EPO/EPOR对视网膜的保护作用
缺血缺氧所致的视网膜病变主要包括糖尿病视网膜病变、视网膜中央/分支动静脉阻塞、视网膜脱离、视乳头水肿等，其机制是视网膜神经节细胞、光感受器细胞等神经元的损伤及凋亡，导致视力低下甚至失明。EPO通过激活ERK1/2途径及Akt途径调节神经营养因子的表达，其机制主要是：（1）EPO/EPOR对自身的抗凋亡作用：外源性注射EPO能减少高眼压时视网膜神经节细胞的凋亡，且具有浓度和时间依赖性；（2）EPO能促进神经元突触的生长发育：研究者经离断大鼠眶内神经后经玻璃体腔注射EPO，发现横断面视网膜神经节细胞的轴突数目显著增加并向远端伸长，说明EPO有促进视网膜神经节细胞再生的能力。汪妍君[8]等通过建立兔急性视网膜缺血模型发现EPO可抑制视网膜缺血性损伤时caspase-3基因蛋白表达的增高，说明caspase-3表达减少可能是其保护途径之一。
2.4 EPO/EPOR对肾脏的保护作用
肾小管上皮细胞、系膜细胞和内皮细胞均有EPOR表达，缺氧时，EPO主要由肾皮质Ⅰ型间质细胞分泌。汪妍君[8]等发现 EPO可下调ERS标志蛋白CHOP的水平，该作用可能与EPO减轻缺血再灌注肾损伤有关。Vesey[9]等通过体外实验证实高浓度EPO（400U/ml）可刺激低氧条件下DNA的合成和细胞增殖，抑制细胞凋亡，EPO具有促进Bcl-2家族抗凋亡蛋白活性的作用，夹闭双侧肾动脉前24小时给予腹腔注射EPO(3000U/g)作预处理，可明显改善缺血再灌注24小时后的肾脏功能，并且EP0可以激活与JAK2相关的数条信号途径，如JAK2-STAT5途径、JAK2-PI3K途径、JAK2-κB途径，在下游表现为促进Bcl-2抗凋亡蛋白的表达，使肾小管上皮细胞凋亡明显降低。
2.5 EPO/EPOR与高原低氧环境及高原病
正常人组织中EPO含量极低，以维持正常的红细胞生成。陈伟[10]等将HepG2细胞在急性低氧条件下培养48h后，胞内EPO、HIF-1α基因表达升高，在低氧训练过程中逐渐下降，达到习服后急性低氧对EPO的诱导作用减弱甚至受抑制。孙程英[11]发现高原慢性缺氧可使健康人血清EPO水平增加，且EPO的水平随海拔高度的增加而增加。祁玉娟[12]等通过对30例高原红细胞增多症患者的研究发现，EPO在高原健康组、慢性高原病组与平原健康组的表达无明显差异，但急进高原健康人EPO浓度明显高于当地正常人和高原红细胞增多症患者。吴洲[13]等建立大鼠缺氧模型发现缺氧5d组骨髓细胞EPOR亲和力较对照组显著升高，而缺氧15d组、30d组骨髓细胞EPOR亲和力较对照组显著降低，在整个缺氧过程中，单个骨髓细胞表面EPOR的浓度明显增加，说明缺氧诱导的EPOR亲和力与浓度的改变在早期红细胞增多过程中起重要作用，缺氧后期可能有其他因子参与红细胞生成的调节，有待于进一步研究。
3.小结
EPO可诱导红系祖细胞增殖、分化、成熟，增加红细胞数目和血红蛋白含量，临床广泛用于治疗各种贫血。不少学者发现EPO/EPOR在非造血组织如心、脑、肾、视网膜、中枢神经系统、子宫等中也发挥着重要作用，与冠心病、心肌梗死、缺血性肾损伤、视网膜病变、脑梗塞等疾病的发展、预后有密切的关系，大量试验证实EPO/EPOR可改善缺血缺氧状态下细胞能量代谢、减少细胞凋亡、促进功能恢复，增强组织器官对缺血缺氧的耐受能力，但其机制尚需进一步研究。
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论文作者:张召华1,崔森2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年1月第2期
论文发表时间:2016/5/16
标签：细胞论文; 低氧论文; 视网膜论文; 红细胞论文; 凋亡论文; 作用论文; 心肌论文; 《医药前沿》2016年1月第2期论文;